Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2

Dr. Angel Merchante Alfaro

Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2

Agenda

� Revisión algoritmos terapéuticos actuales

� Tratamientos basados en el sistema incretina

� IDPP4

� AGLP1

� Tratamientos basados en Inhibidores de

SGLT-2

Caso Clinico

� Varón de 58 años, DM 2 hace 4 años, tratamiento con

Metformina 1g/12 h. IMC: 32 kg/m2, HbA1c: 8.0 %.

¿Qué fármaco añadiría como 2º escalón?:

A) Sulfonilurea

B) Insulina

C) Pioglitazona

D) IDPP4

E) AGLP1

Al Diagnóstico:Estilo de vida

+Metformina

Estilo de vida

+ Metformina

+ Insulina Basal

Estilo de vida

+ Metformina

+ Insulina Intensiva

Estilo de vida

+ Metformina

+ Sulfonilureaa

Estilo de vida

+ Metformina

+ Pioglitazona*

Estilo de vida

+ Metformina

+ Análogo GLP-1b*

Estilo de vida

+ Metformina

+ Pioglitazona

+Sulfonilureaa

Estilo de vida

+ Metformina

+ Insulina Basal

Nivel 1: Terapia esencial bien validada

Nivel 2: Tratamientos menos validados

Paso 1 Paso 2 Paso 3

Algoritmo de consenso tto hiperglucemia en la DM tipo 2: ADA/EASD 2008

Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

Intervención si HbA1c ≥ 7%. a) Ni glibenclamida ni Clorpropamida. b) Uso clínico insuficiente para recomendarlo con seguridad

Terapias clásicas de la DM2¿Mejorable?

UKPDS

UKPDS ADOPT

Insulina

Glibenclamida

Clorpropamida

Convencional

Metformina

UKPDS 34, Lancet 1998:352:854-865

UKPDS

UKPDS ADOPT

Insulina

Glibenclamida

Clorpropamida

Convencional

Metformina

UKPDS 34, Lancet 1998:352:854-865

Terapias clásicas de la DM2¿Mejorable?

UKPDS

UKPDS ADOPT

Insulina

Glibenclamida

Clorpropamida

Convencional

Metformina

UKPDS 34, Lancet 1998:352:854-865

Hipoglucemias

Sostenibilidad

Terapias clásicas de la DM2¿Mejorable?

AACE/ACE Diabetes Algorithm for Glycemic Control

Modificación del Estilo de Vida

Metf TZD DPP4 IAG

HbA1c: 6.5 -7.5 % HbA1c: 7.6 -9 %

Monoterapia Doble terapia

Doble terapia

Triple terapia

INSULINA

± otros ADOs

Triple terapia

GLP-1 o DPP4

Coleveselam o IAG

TZD Metf +

GLP-1 o DPP4 + TZD

TZD Metf +

GLP-1 o

DPP4+

Glinida o SU

Metf +

GLP-1 o DPP4

TZD

SU o glinida

Metf +

GLP-1 o

DPP4+

TZD

SU

Metf + TZD + SU

2-3 meses

2-3 meses

2-3 meses

2-3 meses ***

ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No. 6 September/October 2009

Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2

Agenda

� Revisión algoritmos terapéuticos actuales

� Tratamientos basados en el sistema

incretina:

� IDPP4

� AGLP1

� Tratamientos basados en Inhibidores de

SGLT-2

Incretin Miméticos

Análogos de GLP-1:

• Liraglutide

Agonistas Receptor GLP-1:

• Exenatide

Inyectables

Inhibir la acción de la DPP-4:

• Sitagliptina

• Vildagliptina

• Saxagliptina

• Linagliptina *

Orales

Posibilidades terapéuticas basadas en el sistema incretinas

Incretin Potenciadores

↓↓↓↓ Insulina

↑↑↑↑ Glucagón

Hiperglucemia↓↓↓↓↓↓↓↓ GLP-1Alteración de la función de los

islotes

DM2

Incretinas en la DM tipo 2

↑↑↑↑ Insulina

↓↓↓↓ Glucagón

Control glucémico GLP-1

No diabético

↑↑↑↑ Insulina

↓↓↓↓ Glucagón

Control glucémico mejorado↑↑↑↑↑↑↑↑ GLP-1

Mejoría de la función de los

islotes

GLP-1 o Inh. DPP-4

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Glipizida + metformina

Categorías de HbA1C Basales

Red

uccio

nes d

e H

bA

1c

(%)

desd

e e

l B

aselin

e

n=117

n=117 112 179 167 82 82 33 21

<7% ≥≥≥≥7 a <8% ≥≥≥≥8 a <9% 9-10%

-0.14

-0.59

-1.11

-1.76

-0.26

-0.53

-1.13

-1.68

-2.0

-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

Sitagliptinab + metformina

Estudio a 52 Semanas Sitagliptina vs Sulfonilurea en Terapia Añadida a Metformina

Reducción de HbA1c similar a glipizida

Frederich R. et alPostgrad Med 2010; 122: 16-27

Saxagliptina y ECV

Metaanálisis estudios fase 2/3

Insulina basal vs IDPP-IV + glitazonas en DM 2 mal controlados con SU + MF (n=43)

7,2

9,5

6,95

9,35

5

6

7

8

9

10

Basal 6 meses

GL/MF/RG

MF/IDPP4/TZDHbA1c

Merchante AA, Sanz J. Datos no publicados

Linagliptina y Saxagliptina en IRC

-1,6

-1,2

-0,8

-0,4

0

Linagliptina Placebo

Linagliptina 5 mg vs PlaceboCl Cr < 30. 12 semanas

Saxagliptina 2,5 mg vs PlaceboCl Cr < 50. 52 semanas

Sloan L et al. ADA 2011. Abstract 0413-PP

-1,6

-1,2

-0,8

-0,4

0

Saxagliptina Placebo

Nowicki et al. Int J Clin Pract 2011.

Resumen Utilización Clínica de IDPP4

� Comodidad posológica

� Eficacia, no inferior a SU en combinación a MF, en cualquier momento de la Hº natural de la DM 2.

� Utilización en IRC (Saxa, Lina), en monoterapia (sita), en combinación con insulina (sita, saxa*)

� Efecto sostenido

� No hipoglucemias

� No aumento de peso

Acciones de GLP-1

6,0

7,0

8,0

9,0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

-4

-2

0

2

4

7.5%

7.1%

6.9%

-2.8 kg

-2.3 kg

+1.0 kg

∆∆ ∆∆Peso (kg

)HbA1c

(%)

Garber et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext)

LiraglutidaResultados a dos años

0

127

128

129

130

131

132

133

134

0 2 4 6 8 10

TAS

(mmHg)

Liraglutida 1.2 mg n=896

Liraglutida 1.8 mg n=1363

Placebo n=524

12 14 16 18 20 22 24 26 Sem

***

*p=0.0030

**p=0.0001

LiraglutidaDescenso de tensión arterial sistólica

Fonseca et al. LEAD-1–6: meta-analysis. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146.

↓↓↓↓ HbA1c

añadido a terapia previa

(%)

LiraglutidaDescenso de HbA1c añadido a terapia previa

Holst JJ et al. EASD, 2009.

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4

-1.6

-1.8

Terapiaprevia +

Placebo

Liraglutida 1.2 mg/d

Liraglutida 1.8 mg/d

LiraglutidaMás potente que inhibidor de DPPIV (sitagliptina)

* p < 0,05 vs. sitagliptinaLancet 2010;375:1447-56

www.thelancet.com Vol 375 April 24, 2010

Exenatida versus Insulina Glargina

-1,1% -1,1%

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

% d

e C

am

bio

en

la

Hb

A1c

HbA1c <7%

46% 48%

0

10

20

30

40

50

60

% d

e P

ac

ien

tes

qu

e L

og

raro

n

un

a H

bA

1c≤

7%

Exenatida

Insulina glargina

Población ITT; se muestra la media ± EE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina:

Efecto sobre el Peso

Población ITT; se muestra la media ± EE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians

*

*

**

*

*

Tiempo (semana)

0 2 4 8 12 18 26

-3

-2

-1

0

1

2

3 ExenatidaInsulina Glargina

Cm

bio

en

pe

so

co

rpo

ral

(kg

)

- 4,5 kg

Experiencia Clínica con Exenatida Unidad de Diabetes Departamento 14

-0,9

-1

-1,6

-0,3

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

Global ADO Insulina +ADO

MDI

-5,8

-5,2

-6,4 -6,4

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Global ADO Insulina +ADO

MDI

HbA1c

Peso

Global: 105

-ADO: 57

- Insulina: 44

. Basal: 20

. MDI: 22

A. Merchante, J. Sanz. Abstract SEEN 2011

Adición de Exenatide a Insulina Glargina(Aprobado por FDA noviembre 2011)

8,58,3

7,4

6,7

4

5

6

7

8

9

Glar+Pbo Glar+Exe

68

34

0

20

40

60

80

100

Glar+Pbo Glar+Exe

Buse J et al. Ann Intern Med 2011; 154: 103-112

Cambios en HbA1c basal y 6 meses Porcentaje de pacientes que alcanzan objetivo de HbA1c < 7%

- 1.1

- 1.6

* P < 0.01 vs placebo

*

*

Exenatide Semanal: Programa DURATION

- 2.6- 2.3- 3- 2.3Cambio peso (kg)

53 %65 %63 %72 %HbA1c < 7

(% objetivo)

- 1.5- 1.5- 1.4- 1.6Cambio HbA1c (%)

8.58.18.48.4HbA1c basal (%)

1502642743N

MF+SU+BSMF+Pio+BSMF+BSD+EF+BS

Malone J et al. ADA 2011. Abstract 1066P

AGLP1 vs IDPP4

• Intervención farmacológica: niveles GLP1 5-10 veces superiores a IDPP4

• Inyectables

• Mayor reducción HbA1c y mejor

control glucemia postprandial

• Efectos adversos digestivos

• Pérdida importante de peso, sostenida en el tiempo

• Efectos cardiovasculares

• Efecto SNC: saciedad

• Intervención “fisiológica”: niveles GLP1 normales

• Comodidad posológica: oral

frente a parenteral

• Modesta reducción HbA1c

• Mejor tolerancia digestiva

• Efecto neutro sobre peso *

AGLP1 IDPP4

Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2

Agenda

� Revisión algoritmos terapéuticos actuales

� Tratamientos basados en el sistema incretina

� IDPP4

� AGLP1

�Tratamientos basados en Inhibidores de SGLT-2

The ominous octet.

DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

Inhibidores de SGLT-2

� La Glucosa filtrada es reabsorbida por los

cotransportadores sodio/glucosa tipo 2 (SGLT-

2) a nivel de las células epiteliales del TP

� DM tipo 2: Aumento expresión y actividad del

SGLT-2.

� Su Inhibición provoca glucosuria, pérdida de

peso y descenso de la HbA1c

Ferrannini E et al. Diabetes Care 2010; 33: 2217-24

-3

-2

-1

0

Dapa 5 MF MF + Dapa Dapa 5 MF MF + Dapa

5

Cambios en HbA1c Cambios en Peso

Kg%

Eficacia de Dapagliflozina 5 mg en Monoterapia y combinada a Metformina

Henry R. et al. ADA 2011. Abstract 0307-OR

0

4

8

12

16

Dapa 5 MF MF+Dapa5

Dapa 10 MF MF +Dapa 10

%

Infecciones genitales: Dapagliflozina 5 mg y 10 mg en Monoterapia y combinada a Metformina

Henry R. et al. ADA 2011. Abstract 0307-OR

Alternativas en el tratamiento de la DM tipo 2

Conclusiones

� Tratamientos “clásicos” recomendados por la

ADA/EASD arrojan muchas sombras.

� Tratamientos basados en incretinas: eficaces,

sin hipoglucemias, con reducción de peso

(AGLP1), posible mejoría riesgo CV.

� Inhibidores de la SGLT-2: alternativa

interesante: pérdida de peso, eficacia

(independiente de insulina), no hipoglucemias.

Dudas sobre seguridad