STEROIDI U TERAPIJI

STEROIDIBILJNOG I IVOTINJSKOG POREKLAGRKI: STEREOS (VRST), STEAR (LOJ)

PRIRODNI PROIZVODI STEROIDNE STRUKTURE: HORMONI, KARDIOTONINI GLIKOZIDI, STEROLI (HOLESTEROL), UNE KISELINE, SAPOGENINI, ANTIBIOTICI I STEROIDNI ALKALOIDI. SINTETSKA JEDINJENJA STEROIDNE STRUKTURE KOJA IMAJU TERAPIJSKI ZNAAJ: ESTROGENI, PROGESTINI, ANDROGENI, ANABOLICI, ANTIKONCIPIJENSI, MINERALOKORTIKOIDI, GLUKOKORTIKOIDI, STEROIDNI ANTIHORMONI I STEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI.MALE PROMENE U HEMIJSKOJ STRUKTURI STEROIDA DAJU PROIZVODE SA RAZLIITIM FIZIOLOKIM I FARMAKOLOKIM EFEKTIMA.

12 13 11 1 10 2 9

17 16

C14 8

D15

A3 4 5

B6

7

TETRACIKLINI SISTEM12 13 11 1 10 2 9 16 17

C14 8

D15

A,B

CIS ili TRANS TRANS TRANS

B,C C,D

A3 4 5

B6

7

STEREOHEMIJA STEROIDA

OPTIKA IZOMERIJA KONFORMACIONA IZOMERIJA GEOMETRIJSKA IZOMERIJA IZOMERIJA SUPSTITUENATA

a e

EKVATORIJALNO ORIJENTISANA GRUPA PODLEEBROJ HIDROLIZI I ESTERIFIKACIJI

EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE TEEOKSIDIE OD ODGOVARAJUE AKSIJALNE GRUPE

EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE UHROMATOGRAFIJI JAE ADSORBUJE (PREIAVANJE I RAZDVAJANJE STEROIDA)

A

B

A

B

, , ,

TRANS

CIS a e

e,e,a,a TRANS

e,a,a,e CIS vie 3 kcal/mol

12 13 11 1 10 2 9

17 16

C14 8

D15

A,B - CIS ili TRANS B,C - TRANS C,D - TRANS

A3 5 4 6

B7

5 i 5 8 i 9 13 i 14

8, 9, 10, 13, 14

NOMENKLATURA STEROIDA PREMA OSNOVNIM CIKLINIM UGLJOVODONICIMAC17 STERAN C18 ESTRAN C19 ANDROSTAN C21 PREGNANH17 13 9 10 16

5, 5 5, 5 5, 5 5, 518

12 111 214 15

CH317 16

12 11 1 2

H9 10

13 14 8

H

C8

D3

15

A3 4

B5 6 7

5 4 6

7

C17 STERAN

C18 - ESTRAN

12 11 19 1 2

CH317 13 16

18

CH39 10

C14 8

D15

A3 4 5

B7 6

5, 5

C19 ANDROSTAN

21 CH3 20 18

CH2

CH3

19

CH3

C B

D

C21 PREGNAN 5, 5

A

C24 HOLAN C27 HOLESTAN (holesterol) C28 ERGOSTAN (ergosterol)

STEROIDNI UGLJOVODONICI

21 CH3

X = Y = H ili supstituent X = (20S) Y = (20R)1 2 19 11 12

18 13

Y CH3

20

X

17

16

CH39 10

C14 8

D15

A3

B5 7 6

CH3 H C20

4

CH3OH20 C

O

D20-hidroksi... APSOLUTNI (R i S)

D20-dehidro...

20-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20S KONFIGURACIJU 20-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20R KONFIGURACIJU

OZNAAVANJE FUNKCIONALNIH GRUPAP R E F I K S - I S P R E D I Z A S U F I K S

PREFIKS

OSNOVNI STEROIDNI UGLJOVODONIK

SUFIKS

ESTRAN ANDROSTAN PREGNANPREFIKS HALOGEN, ALKIL GRUPA, NITRO GRUPA UVEK !

PRIORITET

AKO IMA VIE GRUPA JEDNA IDE U SUFIKS A OSTALE U PREFIKS

KAKO SE ODREUJE PRIORITET ?

RED OPADANJA PRIORITETA SUPSTITUENATA OZNAENIH U SUFIKSUKISELINA R LAKTON ESTAR

COOHC O O

O R C O R'

O C H

ALDEHID

R

KETONR

O C R'

ALKOHOL

R

OHR NH2O R'

AMIN

ETAR R

PREFIKS HIDROKSIOKSOOKSOR

F.G.R OHO R CO C R'

SUFIKS -OL -AL -ON -AMIN -ETAR -METILETAR

H

AMINOALKOKSIMETOKSI-

RRCH3

NH2OO

R'

PRIMER:111 2 3 10 9

18

OH H

12 13

CH317 16

C14 8

D15

A5

B76

HO

IUPAC: ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17-DIOL GENERIKO (INN) IME

ESTRADIOLCH3 OH

HO

18

CH3

OH

1219

CH310

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

9

8 7

O

ANDROSTAN (C19) 17-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON

TESTOSTERON

H3C18

21

CH3

C20

O

12 19

CH310

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

9

8 7

O

PREGNA-4-EN-3,20-DION

PROGESTERON

STEREOHEMIJSKE MODIFIKACIJECH3 OH

CH3

TESTOSTERONO

CH3

OH

CH3

ENT-TESTOSTERONO

8, 9, 10, 13, 14 i 17KONFIGURACIJA

EPI RAC REL(+) i REL(-) NEPOZNATA () SKRAENJE NIZA ILI CIKLUSA

NOR POLOAJ 19-NOR ILI CIKLUS A-NOR

12 19 CH3 11

18 CH3 13

17 16

C9 8 14

1 2

D15

A3 5

10

B7 6

A-NOR-5-ANDROSTAN

18

CH3

OH12

18

CH3

OH

12 19

CH310

11

13 17 16 14 152 3

H1 10 4 5 6

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

9

9

8 7

8 7

O

O

TESTOSTERON

19-NOR-TESTOSTERON

18 12 11 19 1 2 10 5 7 4 6

CH3

17a 17

CH3

C9 8

13 14

D16 15

A3

B

D-HOMO-5-ANDROSTAN

SECO OTVARANJE PRSTENA1 2

CH210

9 8

A3 5 4

B7 6

STEROIDNI HORMONIREGULACIJA VITALNIH FIZIOLOKIH I BIOHEMIJSKIH FUNKCIJA HISTOLOKI VISOKO DIFERENCIRANIH ELIJA I TKIVA PODELA NA OSNOVU PRIMARNE FIZIOLOKE ULOGE U ORGANIZMU:

STEROIDNI POLNI HORMONI(MUKI i ENSKI)

HORMONI KORE NADBUBREGAPOLNI HORMONI SE STVARAJU U POLNIM ENDOKRINIM LEZDAMA (GONADAMA) I U ZNATNO MANJOJ KOLIINI U KORI NADBUBREGA. BIOSINTEZA STEROIDNIH HORMONA U ORGANIZMU SE VRI IZ HOLESTEROLA, DOK SE INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA STEROIDNIH HORMONA VRI IZ STEROLA BILJNOG ILI IVOTINJSKOG POREKLA.

BIOSINTEZAH3C CH3 CH3 CH3 CH3

AcCoA

HolesterolHO

aH3C CH3 CH3 O H3C CH3 O HO HOH2C OHC O

c, dO

CH3

j, k, lO

CH3

a) odvajanje bonog lancaAldosteron

HO

Pregnenolon bH3C CH3 OH CH3 O

Progesteron

b) 17 hidroksilazaO OH

H3C CH3

O OH HO

HOH 2C CH3

c) 5-en-3-hidroksisteroid dehidrogenaza d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza e) 17,20-liaza f) 17-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza

c, dO

CH3

j, lO

CH3

HO

17a-Hidroksipregnenolon e CH O3

17a-ProgesteronCH3 CH 3 O

HidrokortizonCH3 O

CH3

c, dO

gHO

HO

DehidroepiandrosteronCH3 O H

Androstendion fCH 3 OH

Estron hCH 3 OH

h) estradiol dehidrogenaza i) 5-reduktaza

iO

CH3

gHO

HO

H

5a-Dihidrotestosteron

Testosteron

Estradiol

ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI) U REPRODUKTIVNOJ FAZI ENE - U JAJNICIMA,U TOKU MENOPAUZE - U POTKONOM MASNOM TKIVU

KOD MUKARACA - U KORI NADBUBREGA PRIMARNA ULOGA: DIFERENCIJACIJA I RAST ENSKIH POLNIH ORGANA RAZVOJ SEKUNDARNIH POLNIH KARAKTERISTIKA ENA UEKSTRAGENITALNIM STRUKTURAMA

UTICAJ NA RESORPCIJU KALCIJUMA, STIMULACIJA BIOSINTEZEKALCITONINA, BROJA RECEPTORA ZA VITAMIN D NA OSTEOKLASTIMA

MK DEJSTVO (RETENCIJA SOLI I VODE) I BLAGO ANABOLIKODEJSTVO

KONCENTRACIJA HDL U PLAZMI TENDENCIJA KRVI DA KOAGULIE

18

OH H

12 111 2 3 10 9

CH317 16

13

C14 8

D15

ESTRADIOL estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol

A5

B76

HO

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE ESTROGENA:

DERIVATI ESTRANA, AROMATIAN CIKLUS A PRISUSTVO FENOLNE GRUPE U POLOAJU C3

FENOLNA GRUPA - ODGOVORNA ZA RASTVORLJIVOST U BAZAMA I NESTABILNOST

ESTROGENI RECEPTORI - U JEDRU ELIJA

DVA PODTIPA:

ER ER -

U REPRODUKTIVNIM ORGANIMA I U MLENIM LEZDAMA KOD ENA U ENDOTELU KRVNIH SUDOVA, KOSTIMA I TKIVU PROSTATE KOD MUKARACA

ESTRADIOL IMA ISTI AFINITET ZA OBA RECEPTORA

ESTROGENI RECEPTOR (ER)N-terminalni deo C-terminalni deo

DNK - vezivno mesto (DBD)

Ligand - vezivno mesto (LBD)

LBD

Ligand

DNK

DBD DBD

estradiol se vezuje za receptor fosforilacija receptorskog proteina homo- i hetero-dimeri jedro vezivanje za specifine sekvence DNK poveana aktivnost RNK polimeraze stvaranje specifine iRNK

RECEPTORCH3 OH

HO

C A B0,86 nm

D

EFEKTI EGZOGENOG ESTROGENAZAVISE OD STEPENA POLNE ZRELOSTI: PRIMARNI HIPOGONADIZAM: STIMULACIJA I ISPOLJAVANJE SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA I UBRZAVANJE RASTA ODRASLI SA PRIMARNOM AMENOREJOM: CIKLINA PRIMENA SA PROGESTERONOM VETAKI CIKLUS POLNO ZRELE ENE: KONTRACEPCIJA MENOPAUZA: SUPSTITUCIONA TERAPIJA ESTROGENIMA

ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)CH 3 OH

3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien17-onCH 3 O

HO

Estradiol

17-dehidrogenaze

1,3,5(10)-estratrien-3,17-diolCH 3 OH

HO

Estron

1/3 plazmaOH

17-ketoreduktaza 16 - oksidaza

HO

Estriol

1/60 urin

estra-1,3,5(10)-trien-3,16,17triol

METABOLIZAM ESTRADIOLACH3 OH CH3 O

C17oksidacija oksidacijaHHO

redukcijaHO

H

estradiolC16 oksidacija C oksidacija16 OH

estron C2 oksidacijaCH3 O

C17 redukcija C16 oksidacijaOH HO

GLUKURONID

CH3

SULFATHO

H HO

H

estriolCH3

2-hidroksiestron

O

metiltransferazaH3CO H HO

ESTRI ESTRADIOLA: ESTRADIOL-3-BENZOAT ESTRADIOL-3,17-DIPROPIONAT ESTRADIOL-17-CIKLOPENTILPROPIONAT ( 17-CIPIONAT)O

CH3

O

C 1

CH2 2

CH2 3

PRO DRUG- stabilnost - depo dejstvo

HO

EstradiolU OBLIKU STERILNIH ULJANIH INJEKCIONIH RASTVORA (i.m.), EKSCIPIJENSI (RASTVARAI) SU RAZLIITA HEMIJSKI MODIFIKOVANA PRIRODNA ULJA: NEUTRALISANO MASLINOVO ULJE, HIDROGENOVANO RICINUSOVO ULJE.

KONJUGOVANI ESTROGENINa-SOLI SULFATNIH ESTARA ESTRONA, EKVILINA I EKVILENINACH3 O

O Na O S O O

CH3

O

Na-estronsulfat

O Na O S O OCH3 O

Na-ekvilinsulfat

ekvilin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-onO Na O S O O

Na-ekvileninsulfat

ekvilenin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on

POLUSINTETSKI ESTROGENI2 u 3 VEA STABILNOST PREPARATI ZA ORALNU PRIMENUCH3 OH

R

HO

U SASTAV ORALNIH ANTIKONCIPIJENASA (PER OS), KORISTE SE I U HORMONSKOJ SUPSTITUCIONOJ TERAPIJI I TRETIRANJU SIMPTOMA MENOPAUZE

OH CH3 R17

R = -CH3 CHO

17-metilestradiolCH

17-etinilestradiol

OHOH CH3 CCH

CH3 CCH

OH3CO

MESTRANOL

KVINESTROL

SINTETSKI ESTROGENI: ESTROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE

Sintetski estrogeni su derivati (E)-,-dietilstilben-4,4'-diola(TRANS - DIETILSTILBESTROLA).CH CH

STILBEN (difeniletilen)C2H5 HO C C C2H5 OH

E-TRANS 3,4-bis-(4-hidroksifenil)-3-heksen DIETILSTILBESTROL-DES

10,3 A OH CH3

Estradiol

HO1 2

OH

3 4

DES6

HO

5

12,1 A

SAR ESTROGENArastojanje izmeu OH (3 i 17) 10,3 - 12,1 znaajno vei afinitet za ER (11-metoksi ili etil) uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17 OH grupa (EPI) redukcija aktivnosti

redukcija aktivnosti

CH312 11 13 14 2 1 9 10 5 6 8 7

OH17

17-etinil ili 17-vinil poveanje aktivnosti

D 1615D-HOMO znaajno poveanje aktivnosti

USLOV za estrogenu aktivnost

A

HO

3 4

uvoenje OH grupa - redukuje aktivnost

ANTAGONISTI ESTROGENAandrogeni i progestageni prirodni steroidni hormoni sa antiestrogenom aktivnou 1. dejstvo na nivou receptora (blokada efekta estrogena na receptorima) 2. dejstvo na biosintezu estrogena (npr. inhibitori aromataze)

nesteroidne strukture (trifeniletilenska struktura ili aminoetarski derivati stilbena)

TERAPIJA NEKIH OBLIKA HORMON-ZAVISNIH KARCINOMA STIMULATORI OVULACIJE (BLOKADA INHIBICIJE ESTRADIOLA NA SEKRECIJU LH I FSH) LEENJE SIMPTOMA POSTMENOPAUZALNOG SINDROMA

DERIVATI TRIFENILETILENA (aminoetarski DERIVATI STILBENA)C2H5

TRANSO

C2H5 N C2H5

CIS

N O C2H5

Cl

Cl

E ENKLOMIFENANTIESTROGEN

Z KLOMIFEN, ZUKLOMIFENESTROGEN

KLOMIFEN (CITRAT)2-[4-(2-hloro-1,2-difenil-etenil) fenoksi]-N,N-dietiletanamin INDUKUJE OVULACIJU I STIMULIE SPERMATOGENEZU

TAMOKSIFEN (CITRAT)O

CH3 N CH3

1 1' 2' 3' 2 3

4'

H3 C HO

4

OH

Z 2[4-(1,2-difenilbutenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin Z ANTIESTROGEN (citratna so), E ESTROGEN (neistoa, max 0,5 %)DROLOKSIFEN-3-hidroksitamoksifen (polaran), (E)-izomer je antagonista estrogenih receptora i koristi se kao hormonski antineoplastik

SERMs- SELEKTIVNI MODULATOR ESTROGENIH RECEPTORAN O

RALOKSIFENC O

OH HO S

DERIVAT BENZOTIOFENA SELEKTIVNI INHIBITOR

AGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA LOKALIZOVANIH U KOSTIMA I KARDIOVASKULARNOM SISTEMU. ANTAGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA DOJKE I REPRODUKTIVNIH ORGANA ENE.

INHIBITORI ENZIMA AROMATAZECH3 O CH3 O

CH3

aromatazaO HO

AndrostendionCH3 OH

EstronCH3 OH

aromatazaO HO

Testosteron

Estradiol

NESTEROIDNI INHIBITORI AROMATAZEVEI STEPEN SELEKTIVNOSTI I AFINITET PREMA AROMATAZI INHIBICIJA ENZIMA JE REVERZIBILNA I KOMPETITIVNAN N N

N N N

NC

CN

NC H3C CH3

CN CH3 CH3

LETROZOL

ANASTROZOL

ANTIMIKOTICI IZ GRUPE AZOLA (MIKONAZOL, KLOTRIMAZOL I KETOKONAZOL) ISPOLJAVAJU I INHIBITORNU AKTIVNOST PREMA AROMATAZI !

STEROIDNI INHIBITORI AROMATAZEDIZAJNIRANI PREMA STRUKTURI PRIRODNOG SUPSTRATA ENZIMA AROMATAZE ANDROSTENDIONA SPREAVAJU VEZIVANJE ANDROSTENDIONA ZA AKTIVNI CENTAR ENZIMA AROMATAZE

PREMA MEHANIZMU DEJSTVA: REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANIINHIBITORI AROMATAZE

REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORICH3 OH

O

S

I

7-[(4-jodofenil)tio]androsta-4-en-3,17-dion

EFIKASNI SAMO DOK SE ODRAVA EFEKTIVNA KONCENTRACIJA LEKA U PLAZMI

PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORICH3 O H3C S

O

H

19-(metiltio)-androsta-4-en-3,17-dion

Spora razgradnja kompleksa lek-enzim !

IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI INHIBITORI AROMATAZECH3 CH3 H O OHFORMESTAN

O

H

SUICIDNI IREVERZIBILNI INHIBITORI, IMAJU DUGOTRAJAN EFEKAT U IN VIVO USLOVIMA - SVE DOK SE NE BIOSINTETIU NOVE KOLIINE ENZIMA

ANDROGENI HORMONI kljuna fizioloka uloga u mukom fenotipu primarne muke osobine diferencijacija i rast mukih polnih organa, poetak i regulacija spermatogeneze, kontrola mukogseksualnog ponaanja

razvoj sekundarnih polnih karakteristika mukarca uekstragenitalnim strukturama (miii, kosti, kosa, glas, koa, masno tkivo)

anabolika aktivnost

18

CH3

OH CH317

19

CH3 H5

H

C

D H

CH3 H O

H H

A

B

3-ON-4-EN 17-ol

ANDROSTAN (C19)

TESTOSTERON, 1:117-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON

INDIKACIJE:MUKI KLIMAKS, LEENJE NEPLODNOSTI, HIPOGONADIZAM, PROBLEM SA POTENCIJOM, DISFUNKCIJA TESTISA I U VIDU ANABOLIKIH SREDSTAVA

METABOLIZAM TESTOSTERONAOH

CH3 CH3 H O H

OH

CH3 CH3 H H O H H

5-reduktazeH

TESTOSTERON

5-DHT (STANOLON) BIOLOKI AKTIVAN17-hidroksi- 5-androstan-3-on

METABOLIZAM TESTOSTERONACH 3 CH 3 H O H H OH CH 3 O

17-DEHIDROGENAZEA O

CH 3 H

C H H

D

B

4-ANDROSTENDION

TestosteronCH 3 A HO H B HO H A H CH 3 B HO H A H CH 3 B H

3, 55 -A N D R O ST E R O N(10% AK TIV NOSTI)

3 , 5 5-E T IO H O L A N O L O N

3 , 5 EP IA N D R O ST E R O N

5:5 = 1:2

Neakt.

TESTOSTERON - iskljuivo u obliku uljanih injekcionih rastvora, brzo metabolie enzimima digestivnog trakta i prvim prolazom kroz jetru

CH3 CH3 OH

O

-17 - ESTRI -17-PROPIONAT - 17-CIPIONAT (ciklopentilpropionat) - ENANTAT (C7) H3C7 1

ESTRI

OH CH3 CH3 H H H

COOH

- TESTOSTERON UNDEKANOAT (per os) - BIS ESTRI

HOMETANDRIOL

supstituciona terapija estri otporniji prema metabolikim reakcijama; produeno dejstvo /prodrug/

POLUSINTETSKI (derivati 17 alkiltestosterona)(IZRAENIJA ANABOLIKA U ODNOSU NA ANDROGENU AKT.)

per-os

OH CH3 CH3 H O H H

CH3

17-METILTESTOSTERON

SAR ANDROGENA17 - OH aktivnost

izmena veliine prstena ili eliminacija androgene i anabolike aktivnosti

OH CH317

17-estar parenteralna aktivnost 17-R (alkil) per-os aktivnost produenje 17-alkil lanca aktivnost

CH33-keto ili 3 - OH androgena aktivnost9

H H

H O5-H bez aktivnosti

ANABOLICI

pozitivni bilans azota smanjeni katabolizam i poveani anabolizamproteina u mukim seksualnim organima i miiima

testosteron uzrokuje retenciju azota poveanjem sinteze proteina imiine mase

hipertrofija miinih vlakana (poveanje elija), a ne hiperplazija(proliferacija)

dejstva anabolika slina delovanju androgena (nemoguno potpunoodvajanje aktivnosti)

INDIKACIJE supstituciona terapija androgenima(zakasnela pojava puberteta, hipogonadizam, posle velikih hirurkih zahvata, kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom)

NEELJENI EFEKTI posledice kod oba pola: rizik odkoronarnih bolesti, agresija i antisocijalno ponaanje, holesterola (ateroskleroza), oteenje jetre

mukaraci: sterilitet i impotencija,hipertrofija prostate, elavost, ginekomastija

ene: izostanak ovulacije imenstruacije, brada, grub glas, maljavost

SAR ANABOLIKAestar parenteralna aktivnost

eliminacija CH3 (19) aktivnost izosterna zamena sa O aktivnost poveanje planarnosti i elektronske gustine u A aktivnostO CH3 H H OH CH3

17-alkil per os aktivnost

A

H

supstitucija X (pol. C4 i C9) aktivnost 2,3 heterociklus aktivnost 5 - reduktaza aktivnost

ANABOLICI1) DERIVATI 5-ANDROSTANA 2) DERIVATI 17-ALKIL-5-ANDROSTANA 3) DERIVATI 17-METIL-TESTOSTERONA 4) DERIVATI 19-NOR-TESTOSTERONA

1) DERIVATI 5-ANDROSTANAOH CH3 H CH3 CH3 H O H H H

METENOLON efikasni anaboliki agens (poboljanje definicije miia) uljane injekcije (metenolonenantat) ne aromatizuje u estrogene, nije toksian za jetru, ne utie na luenje testosterona za veinu sportista steroid izbora (najsigurniji)

alkil (-CH3), 1,2

2) DERIVATI 17-ALKIL-5-ANDROSTANA PER-OS17-ALKILTOKSINI ZA JETRUCH31 2 3

OH CH3 CH3 H H

H

PROMENE

OH CH3 CH3 CH3 O A H H H H

OKSANDROLON(1 : 2,5)

O

OH CH 3 CH 3 CH 31 2

C

H

D

HNa 3

A4

5

N

H B7 6

H

b

H

STANOZOLOL (1:3 1:6) derivat dihidrotestosterona sa pirazolom ne izaziva retenciju vode i preveliki rast miine mase poboljava definiciju (kvalitet miia) toksian primena u veterini

3) 17-ALKIL DERIVATI TESTOSTERONAOH CH3 CH3 H O H H 1,4-dien analog 17-metiltestosterona snage, miine mase i fizike izdrljivosti feminizacija (ginekomastija) poveano zadravanje vode u miiima negativan uticaj na odnos LDL/HDL androgena elavost, benigna hipertrofija prostate nivoa dopamina u mozgu (euforija) hepatotoksian inhibitor luenja vlastitog testosterona

CH3

METANDROSTENOLON (DIANABOL) sinonim za anabolike

4) 19 NOR DERIVATI TESTOSTERONAOH18 C H 3 19 17

__

H

H

DEKANOAT FENPROPIONAT (C6H5CH2CH2COOH) (uljane injekcije)

H

NANDROLON 19-NOR TESTOSTERONH O H

(1:2 1:4)

dekanoat terapija anemije sa renalnom insuficijencijom fenpropionat terapija metastaza kancera dojki kod ena poveava vrstinu miia, snagu i izdrljivost snano potire produkciju testosterona podstie obnovu hrskaviavog tkiva

17-alkil derivati 19-nortestosterona per-os19 18

OH CH3

20

21

CH2CH3 H H H

ETILESTRENOL (17)-19-norpregna-4-en-17-ol

H

CH3 OH 18 CH219 13 17

20

21

CH2CH3

H H O

H(1:22)

H

NORBOLETON

(17)-()-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-pregna-4-en-3-on

ANTIANDROGENISINTETSKI LEKOVI KOJI IMAJU ANTIANDROGENU I ANTINEOPLASTINU AKTIVNOST

INDIKACIJE: HIPERANDROGENIZAM I ANDROGEN-ZAVISNE NEOPLAZME PRIRODNI ANTIANDROGENI: ESTROGENI (INHIBICIJA SEKRECIJE) GESTAGENI (KOMPETICIJA SA ANDROGENIMA U CILJNIM

ORGANIMA) PODELA: ANTIANDROGENI STEROIDNE STRUKTURE ANTIANDROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE (SPECIFINI, SELEKTIVNI, BOLJI FARMAKOKINETIKI PARAMETRI)

ANTIANDROGENI - STEROIDNICH3 CH3 CH3 O O O CH3 CH3 CH3 OH CH 3

O Cl

O

O

H

Br

CIPROTERON ACETAT

BOMT

Ciproteron: 6-hloro-17-hidroksi-1,2-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion Karcinom prostate, prerani pubertet, leenje maskulinizacije i akni kod ena, efekti na CNS, smanjenje hiperseksualnosti (libida) BOMT: 6-brom-17-hidroksi -17-metil-4-oksa-5-androstan-3-on

NH2

ANTIANDROGENI - NESTEROIDNIderivati supstituisanih anilida i amida3-trifluoro-4-nitroanilin

F3C NO23 2

CH3 C R O H

H N O

CH 3 CH 2R N OH3C

O2S3 2

F

H 3CANILID

CH2 C OH O H

1C

N

1C

N

F3CF 3C NO2

NO 2

F3C CN

R=H R = OH

FLUTAMID

R = H NILUTAMID (HIDANTOIN ANALOG FLUTAMIDA) R = OH HIDROKSINILUTAMID BIKALUTAMID RACEMAT (R) ENANTIOMER

HIDROKSIFLUTAMID

INHIBITORI 5- REDUKTAZA

5-REDUKTAZE ZNAAJNI U METABOLIKOJ AKTIVACIJI TESTOSTERONA DO DIHIDROTESTOSTERONA (DHT; STANOLON)

5-reduktazaO O H

5-DHT LEENJE ANDROGEN-ZAVISNIH BENIGNIH I MALIGNIH TUMORAPROSTATE

Ravaste RAVASTE, LIPOFILNE GRUPE lipofilne grupeO

3-keto-4-aza moe 3-KETO-4-AZA MOE BITI ZAMENJEN SAsa biti zamenjen 3-EN-3-COOH 3-en-3-COOH

CH3 CH3

R1

O

N R

H

N R'

H ILImale ALKILgrupe H ili MALE alkil GRUPE

O NH CH3 H CH32 3 1

R

H H

H4

R = C(CH3)3

FINASTERID (PROSCAR)CF3

O

N H H

R=F3C

DUTASTERID

3-KETO-4-AZA U LEENJU BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE

GESTAGENI PROGESTINIPROGESTINI - SINTETSKA STEROIDNA JEDINJENJA KOJA IMAJU BIOLOKU AKTIVNOST SLINU PROGESTERONUPROGESTERON - PRIRODNI GESTAGEN, PROGESTIN SEKRECIJA PROGESTERONA primarno luenje iz jajnika (oko 30 mg dnevno) uto telo u reproduktivnom periodu (lutealna faza menstrualnog ciklusa), placenta u toku trudnoe nadbubrena lezda i testisi proizvode malu koliinu progesterona (1-5 mg dnevno)

H3C18

21

CH3

C20

O

12 19

CH310

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

9

8 7

O

PROGESTERON pregna-4-en-3,20-dion

ULJANI INJEKCIONI RASTVORI I INTRAVAGINALNA PRIMENA

ULOGA PROGESTERONA I PROGESTINA

NEELJENI EFEKTI

kontrola raanja, u kombinaciji saper-os estrogenima antikoncipijensi

munina,povraanje, pospanost, neredovno krvarenje

regulacija poremeaja menstrualnogciklusa praenog prekomernim krvarenjima iz uterusa

redukcija razvoja endometrioza(neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi

dua terapija: edem,poveanje teine, osetljivost u grudima, smanjen libido

terapija osteoporoze i nekihhiperlipidemija

slaba androgena aktivnost (akne,porast telesne mase)

METABOLIZAM PROGESTERONACH3 C CH3 OH17

OO

OH

CH3

H

+

H6

H

Oprogesteron

O20 / - hidroksiprogesteron

O

17-HIDROKSIPROGESTERON AKTIVAN METABOLIT

OH

O

3, 5, 20 NEAKTIVAN METABOLIT

HO

O H5 - pregnandiol

5-pregnan-3,20-diol

OH 6 - hidroksiprogesteron

SAR GESTAGENAH3C18

C21 - F poveana per os efikasnost21

C11 - CH3 poveana aktivnost12 19

CH3

C20

O

CH310

11

C8

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5

9

B6

7

O

= veza u B ili C poveana aktivnost

(X ili CH3) poveana aktivnostmali supstituenti smanjenje nepoeljne GK aktivnosti

SINTETSKI PROGESTINI prve generacije kontracepcija (androgena aktivnost, neeljeni efekti) novi progestini analozi sa poveanom selektivnou za PR i bezefekta na androgene, estrogene ili glukokortikoidne receptore derivati androstana ili pregnana

KLASIFIKACIJA PROGESTINA PO GENERACIJI:

I generacija analozi 17-hidroksiprogesterona II generacija norgestrel i levonorgestrel III generacija derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat IV generacija nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon* najjai progestini

SINTETSKI PROGESTINI

Klasifikacija progestina na osnovu strukture: derivati 17 hidroksiprogesterona derivati 19-norandrostana ili estrana

I DERIVATI 17-OH PROGESTERONA

DERIVATI 17 -HIDROKSIPROGESTERONA (ESTRI: ACETAT, KAPROAT) DAJU SE PARENTERALNO. DERIVATI 17-HIDROKSIPROGESTERONA SA STRUKTURNIM PROMENAMA U CIKLUSU B (MEDROKSIPROGESTERON ACETAT, MEGESTROL ACETAT I HLORMADINON ACETAT) MOGU DA SE DAJU I PER-OS. U KOMBINACIJI SA ESTROGENIMA ULAZE U SASTAV KONTRACEPTIVNIH DOZIRANIH OBLIKA ZA PER-OS PRIMENU. POJEDINANO SE DAJU KAO HORMONSKI ANTINEOPLASTICI KOD NEKIH OBLIKA ENDOMETRIOZA I NEOPLAZMI.

DERIVATI 17 HIDROKSIPROGESTERONA21

CH320 18

C

O OH

CH317 19

SMANJUJU REDUKCIJU 20-ON

CH3 A6

ESTAR

O

*

CH3, Cl POVEAVA SE AKTIVNOST I SMANJUJE METABOLIZAM

Mesta promene 6 i 7

TERAPIJSKI ZNAAJ IMAJU ESTRI 17-HIDROKSIPROGESTERONA, ULJANI INJEKCIONI RASTVORI (i.m.)

CH3 C CH3 O CH3 H O H H C O O (CH2)4 CH3

HIDROKSIPROGESTERONKAPROAT

ACETAT KAPROAT = HEKSANOAT

CH3 C CH3 O CH3 C CH3 O O

CH 3 C CH 3 O CH 3 C O O CH 3

O CH3

O

7 4 6

C H3

MEDROKSIPROGESTERONACETAT

MEGESTROLACETAT

50 x aktivniji od progesterona (i.m.) kontraceptivno sredstvo (i.m.) 12-25 x vea aktivnost pri per os primeni

DERIVATI 19 NOR-TESTOSTERONAOH CH3 R H H O H H

R - ZASIEN (ANABOLIK) R - NEZASIEN (GESTAGEN) (zadravaju androgeni efekat testosterona)

18

OH CH3

20

21

C19

C

H

H

20-inO

NORETINDRON (NORETISTERON)

H3C

OH

CH

H H O

H H

()-form

NORGESTREL I LEVONORGESTREL

C 18 etil analog noretindrona, racemska smea oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS

NORGESTIMAT I DEZOGESTREL odsustvo okso grupe u poloaju 3

OCH3

H3C H 2C H H H H

OH

CH

H3C

O

CH

H HHO-N

H H

NORGESTIMAT (oksim norgestrela prodrug)

DEZOGESTREL (prodrug metabolika aktivacija do 3-ketodezogestrela)

ORALNI KONTRACEPTIVI-ANTIKONCIPIJENSIU KONTROLI RAANJA I PLANIRANJU PORODICE NISU LEKOVI U UEM SMISLU

VRSTE KONTRACEPCIJE:1. PRIRODNE METODE KONTRACEPCIJE (PLODNI DANI) 2. MEHANIKA KONTRACEPCIJA (KONDOM, SPIRALA...) 3. HEMIJSKA KONTRACEPCIJA (SPERMICIDNA SREDSTVA) 4. HORMONSKA KONTRACEPCIJA (ANTIBABY-PILULA) 5. INTRAUTERINA KONTRACEPCIJA 6. TRAJNE METODE KONTRACEPCIJE (STERILIZACIJA)

HORMONSKA KONTRACEPCIJAZNAAJNO: NAJVEI BROJ PREPARATA ESTROGENSKA (g) I PROGESTERONSKA (mg) KOMPONENTA KOMBINOVANA ILI PROGESTERONSKA OC, TRANSDERMALNI FLASTERI, VAGINALNI PRSTEN, KOMBINOVANE ILI PROGESTERONSKE INJEKCIJE, SUBDERMALNI IMPLANTI, IUS, POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA ORALNI KONTRACEPTIVI: SINTETSKI PROGESTIN (GESTODEN, NORGESTREL, NORGESTIMAT, LEVONORGESTREL I SL.) I ESTROGEN (ETINILESTRADIOL) ILI SAMO PROGESTIN EFIKASNOST: 97-99,99 % (JEDNA OD NAJVEIH U FARMAKOLOGIJI) MEHANIZAM: INHIBITORI OVULACIJE DELOVANJE NA CERVIKALNU SLUZ, MOTILITET JAJOVODA I ENDOMETRIJUM

KORTIKOSTEROIDI HORMONI KORE NADBUBRENE LEZDE, NASTAJU BIOSINTEZOM IZHOLESTEROLA IZOLOVANO JE I IDENTIFIKOVANO OKO 50 RAZLIITIH HORMONA

MINERALOKORTIKOIDI (ALDOSTERON) GLIKOKORTIKOIDI (HIDROKORTIZON = KORTIZOL)

PRIMENA KORTIKOSTEROIDA MORBUS ADDISONI (HIPOFUNKCIJA KORE NADBUBREGA) ALERGIJSKE I AUTOIMUNE BOLESTI KOLAGENSKO-VASKULARNA OBOLJENJA ONE BOLESTI GASTROINTESTINALNA OBOLJENJA HEMATOLOKI POREMEAJI INFEKCIJE ZAPALJENJA KOSTIJU I ZGLOBOVA NEUROLOKI POREMEAJI TRANSPLATACIJA ORGANA PLUNE BOLESTI OBOLJENJA BUBREGA BOLESTI KOE

NEELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KORTIKOSTEROIDA (U SLUAJU DUGOTRAJNE TERAPIJE):

PEPTIKI ULKUS CUSHINGOV SINDROM SUPRESIJA NADBUBRENE LEZDE BAKTERIJSKE I MIKOTIKE INFEKCIJE KATARAKTA I GLAUKOM

HIPOKALEMIJA I HIPOHLOREMIKA ALKALOZA SAPOVIENJEM ARTERIJSKOG KRVNOG PRITISKA

ATROFIJA KOE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDOVOLJNASINTEZA KOLAGENA) USPORENO ZARASTANJE RANA (ANTIPROLIFERATIVNI EFEKAT GK)

21 20 18 12

CH3 CH217

CH313 14

19

CH310 5 6

11 9

HC8 7

D

16 15

1 2 3

A4

H B

H

C21-PREGNAN

5 ili 5

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KORTIKOSTEROIDAglik OH

CH2OH C CH317

KETOL

O

CH3 A4

11

H H

OH

glik3

H

O

3-ON-4-EN

21

H O HO19 1 2 3 12

CH2OH C17

20

O

C 1811

MINERALOKORTIKOIDI

CH310

H8 7

13 14

16 15

9

A4

5

H6

H

O

POLUACETAL ALDOSTERON(11)-11,21-dihidroksi-3,20dioksopregn-4-en-18-alHO H O CH3 H O H H C

CH2OH C O

intramolekulska ciklizacija nukleofilna adicija 2 alkohola na karbonil aldehida

21

CH2OH C O H

ACETAT, PIVALOAT ZATITA OD C21 OKSIDACIJE

CH3 CH3 H O H H

CH2OH C O OH CH3 H F O H

1/10 DEOKSIKORTIKOSTERON21-hidroksi-pregn-4-en-3,20-dion C11-deoksi derivat kortikosterona

HO CH3

FLUDROKORTIZON9-fluoro-11,17, 21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dion 9-fluor poveava MK ali i GK aktivnost

GLUKOKORTIKOIDICH2OH C HO CH311

O OH

CH3 H H

kortizol jai afinitet za receptor, cirkadijalni ritam gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunolokih reakcija organizma sintetski analozi (smanjena metabolika, a pojaana protivupalna i imunosupresivna aktivnost)

H O

11-dehidrogenazaCH3 H H O H

CH2OH C O OH

KORTIZOL (HIDROKORTIZON) (11)-11,17,21-trihidroksipregn4-en-3,20-dion

O CH3

KORTIZON

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKOKORTIKOIDA (FARMAKOFORE KOJE USLOVLJAVAJU GK AKTIVNOST)

PRISUSTVO 4-EN-3-ON STRUKTURE U CIKLUSU A PRISUSTVO C11 HIDROKSILNE GRUPE -ORIJENTACIJE PRISUSTVO -KETOLA U C17 -ORIJENTACIJECH2OH20

C

O OH

HO CH3 A3 11

CH3 HC H D

5

H B

O

CH2OH20

C

O OHH

HO CH3 A3 11

CH3 HC H D

CH2OH20

C

*

OH

5

H B

O

3, 5,

3 5

OH H OH

TETRAHIDRO DERIVAT (I FAZA METABOLIZMA U JETRI)

20, 20

20R

CH2OH C HO CH311

CH2OH C O CH311

O OH

O OH

CH3 H H

CH3 H H

3,5HO H

H

3,5HO H

H

TETRAHIDROKORTIZOL

TETRAHIDROKORTIZONCH2OH C H OH * CH3 OH11 20

HO CH3 H

H HO H

H

KORTOLONI (20 ili 20)

R

HEKSA

METABOLIKA OKSIDACIJA BONOG LANCA KORTIZOLAOH O OHHO O

HCH3

O OH

HO CH3

CH3

O

KortizolO HO HO CH3 O OH

AldehidHO HO CH3 CH3

O OH

Ketokiselina

O

NEAKT.

Kortienska kiselina

GLUKOKORTIKOIDI IMAJU IMUNOSUPRESIVNO I ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE. KORTIZOL MODEL SUPSTANCA

MEHANIZAM ANTIINFLAMATORNOG DELOVANJA:1) KORTIKOSTEROIDI POSREDNO BLOKIRAJU ENZIMFOSFOLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATORA UPALE

(LEUKOTRIENI, PROSTAGLANDINI I TROMBOKSANI). 2) BLOKIRAJU AKTIVNOST CIKLOOKSIGENAZE (COX). 3) INHIBIRAJU AKTIVNOST AZOT-OKSID SINTETAZE, A KOJA JE ODGOVORNA ZA DILATACIJU KRVNIH SUDOVA U UPALI.

ANTIINFLAMATORNI STEROIDIU ODNOSU NA NAIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI EFEKAT, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA: SISTEMSKE ANTIINFLAMAT. STEROIDE I IMUNOSUPRESIVE LOKALNE ANTIINFLAMATORNE STEROIDE

U ODNOSU NA RASTVORLJIVOST, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA: HIDROSOLUBILNE (UVOENJE JONSKIH GRUPA U POL. C21)

(INJEKCIONI I OFTALMOLOKI BRZO ALI KRATKOTRAJNO DEJSTVO) LIPOSOLUBILNE

MODIFIKACIJA RASTVORLJIVOSTI KORTZOLALIPOFILNI ESTRI (POVEANJE RESORPCIJE): KORTIZOL 21-ACETAT KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI KORTIZOL 21-CIPIONAT KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI 21-PROPIONAT20

CH2OH C O OH D CH311

HIDROFILNI ESTRI (SOLI ESTARA) KORTIZOL 21-DINATRIJUM-FOSFAT KORTIZOL 21-NATRIJUM-SUKCINATO A3

HO CH3 HC

5

H B

H

KORTIZONACETAT (PER OS) NEDOSTACI KORTIZOLA: NESELEKTIVNOST MK I GK RECEPTORA, METABOLIKA NESTABILNOST, NEDOVOLJNA LIPOFILNOST ZA LOKALNO DELOVANJE

CH2OH C HO CH31 2 11

CH2OH C O CH31 2 11

O OH

O OH

CH3 D

CH3 D

C

C

A

B

A

B

O

O

PREDNIZOLON11,17,21-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion

PREDNIZON

3,5 DO 5 PUTA U ODNOSU NA KORTIZOL

CH31 2

OH

CH3

O OH OH2 1

O CH3

CH3

O OH OH

O

Prednizolon

O

Prednizon

KONFORMACIONE FORMULE PREDNIZONA I PREDNIZOLONA (VELIKA KOPLANARNOST PRSTENA A) LIPOFILNI C21 ESTRI PREDNIZOLONA: ACETAT, PIVALOAT, TERC. BUTILAT (TERBUTAT), STEARILGLIKOLAT (DVOJNI ESTAR HIDROKSISIRETNE I STEARINSKE KIS.) HIDROSOLUBILNE ESTARSKE SOLI SUKCINAT-NATRIJUM I m-SULFOBENZOAT-NATRIJUM PORED C21-ESTARA POZNATI SU I C17-ESTRI

CH2OH

PROMENE U STRUKTURI PREDNIZOLONAHO CH31 2 11

C CH3 D

O OH

C

A

B

O

C6ALKILOVANJE

C9ALKILOVANJE

C16ALKILOVANJE

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE

OKSIDACIJA

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE

ALKILOVANJE

C11-hidroksimikrobiolokiCH3 HO C H391 2 11

C H 2O H C O OH16

ALKILOVANJE, OKSIDACIJA

A6

ALKILOVANJE, HALOGENOVANJE

O

SUPSTITUENTI KOJI SMANJUJU MK, A POVEAVAJU GK AKTIVNOST:

16 OH 16 i 17 ACETONID 16 i 17 METIL

SUPSTITUENTI KOJI SIGNIFIKANTNO POVEAVAJU I MK I GK AKTIVNOST: 1 EN 2 METIL 9 FLUOR ILI HLOR (300 PUTA POVEAVA MK, A SAMO 10 PUTA GK AKTIVNOST; SLINO, ALI SLABIJE DELUJE SUPSTITUCIJA POLOAJA 6) 21 - OH ELEKTRONEGATIVNI F (POL. C9) - JAE VEZIVANJE ZA RECEPTOR

CH2OH C HO CH3 CH3 O OH

CH2OH C HO CH3 CH3 O OH

FO CH3

O CH3 FLUOROMETOLON

6-METILPREDNIZOLON (URBAZON-ANTIASTMATIK)

C21 ACETAT, U OFTALMOLOGIJI

C21-ACETAT, SUKCINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-FOSFAT I ACEPONAT (MEOVITI DIESTAR C17 - PROPIONAT I C21 - ACETAT)

21 20 18

CH2OH C17

O OH16

HO19

CH313

OOH

CH3 C+

CH3

11 9

+21

CH3CH2OH C O O17 16

F OTRIAMCINOLONHO19 18

20

CH313

CH3 O CH3

CH3

11 9

F O

KETAL DIOKSOLAN IZOPROPILIDEN

TRIAMCINOLON ACETONID (LOKALNO - 10X OD TRIAMCINOLONA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINFLAMATORNA AKTIVNOST)

21 20 18

CH2OH C O O17 16

CH3H O

HO19

CH313

OH

C CH3

CH3 F

11 9

O

21

CH2OH C O O17 16

FLUOCINOLON

F18

20

HO19

CH313

CH3 O CH3

CH3

11 9

F O F

FLUOCINOLON ACETONID

CH2OH C HO CH3 F O CH3 O OH CH3

17,21-DIPROPIONAT 17-VALERAT 17-BENZOAT 21-FOSFAT-NATRIJUM

CH2OH C O OH CH3

BETAMETAZON

HO CH3 F O

CH3

DEKSAMETAZON kapi za oi, visoka resorpcija

CH2OH O HO CH3 CH3 O H22

C3H7

O

R,S (smea)22R >>> 22S AFINITET ZA RECEPTOR

OBUDESONID

16,17-[butilidenbis(oksi)-11 ,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion

NEFLUOROVANI BUTILACETAL !

TIREOIDNI HORMONII3' 4' 5' 2' 1'

I3 4 5 2 1

HO

O

CH2 CH COOH NH2

I

I

TIROKSIN O-(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozinI3' 4' 5' 2' 1'

I3 4 5 2 1

HO

O

CH2 CH COOH NH2

I

TRIJODTIRONIN O-(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

SUPSTITUCIONA TERAPIJA:1. LEVOTIROKSIN (T4) U OBLIKU Na-SOLI SPORIJE DEJSTVO, JAE VEZIVANJE ZA PROTEIN TIREOGLOBULIN - U HRONINOJ TERAPIJI ZA ODRAVANJE OPTIMALNIH KONCENTRACIJA TIROKSINA

2. LIOTIRONIN (T3) BRZO I KRATKOTRAJNO DEJSTVO, URGENTNA STANJA

3. LIOTRIKS SMEA Na-SOLI T4 I T3 U MASENOM ODNOSU 4:1 4. DEKSTROTIROKSIN SINTETSKI D(+)-STEREOIZOMER TIROKSINA

ODNOS STRUKTURA - DEJSTVO TIREOIDNIH ANALOGA

HO

B

X

A

R1

1. ALANINSKI OSTATAK BONOG NIZA R1

HO

B

X

A

R1

L-STEREOIZOMERI T4 I T3 SU AKTIVNIJI OD D-IZOMERA NAJVEU TIREOIDNU AKTIVNOST IMAJU KISELINE SA 2 I 3 C ATOMA ANALOZI T4 I T3 SA BONIM NIZOM ETILAMINA MANJE AKTIVNI OD ANALOGA SA KARBOKSILNOM GRUPOM ZA DEJSTVO NEOPHODAN BONI NIZ U POLOAJU 1 2. CIKLUS A I POLOAJI C3 I C5 PRSTEN A MORA BITI SUPSTITUISAN ATOMIMA JODA U POLOAJIMA C3 I C5 AKO SE I ZAMENI Br, ZADRAVA SE SMANJENA HORMONSKA AKTIVNOST SUPSTITUCIJA VEIM ALKIL GRUPAMA NEAKTIVNI ANALOZI USLOV ZA DEJSTVO: C3, C5-DISUPSTITUCIJA SIMETRINIM LIPOFILNIM GRUPAMA KOJE NE PRELAZE Van der Waalsov PRENIK ATOMA JODA

3. ATOMSKI MOST IZMEU CIKLUSA A I B

HO

B

X

A

R1

DIFENIL ANALOG T4 DOBIJEN UKLANJANJEM KISEONINOG MOSTA JE NEAKTIVAN ZAMENOM VEZUJUEG KISEONIKA SUMPOROM ILI METILENSKOM GRUPOM ANALOZI SA HORMONSKOM AKTIVNOU

4. CIKLUS B I POLOAJI C3 I C5' B-CIKLUS NEOPHODAN ZA HORMONSKU AKTIVNOST SUPSTITUCIJA C3 POLARNOM GRUPOM SMANJENJE AKTIVNOSTI C3 MONOSUPSTITUISANI ANALOZI SU AKTIVNIJI OD C3, C5 ANALOGA SA ISTIM HALOGENOM SUPSTITUENT U C5 SMANJUJE AKTIVNOST DIREKTNO PROPORCIONALNO VELIINI SUPSTITUENTA

5. C4 FENOLNA GRUPA

HO

B

X

A

R1

ESENCIJALNA ZA OPTIMALNU HORMONSKU AKTIVNOST ZAMENA AMINO GRUPOM ZNATNO SMANJENJE AKTIVNOSTI

C4 NESUPSTITUISANI DERIVAT - HORMONSKA AKTIVNOST (METABOLIKA C4- HIDROKSILACIJA) C4 METILETAR IMA TIOMIMETSKU AKTIVNOST OKSIDACIJA MOLEKULA PREVOENJE U HINONSKU STRUKTURU

TIREOSTATICI INHIBICIJA AKTIVNOSTI TIROKSINA U BIOSREDINI (HIPERFUNKCIJA-TIREOTOKSIKOZA)O H N S N H HS H N N O

TION

TIOL

2-TIOURACILO H N32 4 5 6

H N32 4 1 5

N HS N CH3

S

N H

1

SCH3

N CH3

6-PROPILTIOURACIL (6-n-propil-2-tiouracil)

METIMAZOL (FAVISTAN)