ABCD

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

4a5a

12a11a

NAFTACEN

TETRACIKLINI

ABCD

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

4a5a

12a11a

1,4,4a,5,5a,6,11,12a-OKTAHIDRONAFTACEN

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

pKa = 9,6

pKa = 3,3

pKa = 7,6 pKa = 7,5 – 7,7

* 4, 4a, 5a, 6, 12a

OPŠTA FORMULA

4-DIMETILAMINO-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-OKTAHIDRO-3,6,10,12,12a--PENTAHIDROKSI-6-METIL-1,11-DIOKSO-2-NAFTACENKARBOKSAMID

4 - epitetraciklin

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

H+

BC

56

11 12

5a

H3C OH

BC

56

11 12

5a

CH3

PRIRODNI 4-EPI

H+

1111a

O O O O- H2O

H H

BC12

CH3

O OH

11a

BC

12

CH3

OH O

ANHIDROTETRACIKLIN

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

OH-

12

345

6

10

11

12

4a5a

12a

11a

N(CH3)2H

CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

O

N(CH3)2H

CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

OOH-

IZOTETRACIKLIN

PRIRODNI TETRACIKLINI

ABCD

12

34567

8

910 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHCONH2

OH

R7 R5

R5 = R7 = H TETRACIKLIN

R5 = OH; R7 = H OKSITETRACIKLIN

R5 = H; R7 = Cl HLORTETRACIKLIN – FOTO.....

OHOOH OH O

ABCD2

34567

8

910

4a5a

12a11a

N(CH3)2H

CH 2

OH

HClOH

POLUSINTETSKI TETRACIKLINI

129

10 11 1212a11a

OHOOH OH

CONH 2

O

METACIKLIN-HIDROHLORID

H3CH

OHH

N

OH

NH2

H3C CH3

DOKSICIKLIN

OH OOH

OHO O

6αααα-DEOKSI-5-OKSITETRACIKLIN

DOVICIN

VIBRAMICIN

NH2

OH

NHH

Cl OH

H3C CH3

DEMEKLOCIKLIN

NH2

OOH

OHOOH O

7-HLOR-6-DEMETILTETRACIKLIN

N

H H

N

OH

NH

H3C CH3 H3C CH3

MINOCIKLIN

OH O OH

NH2

OOOH

7-DIMETILAMINO-6-DEMETIL-6-DEOKSITETRACIKLIN

OH

NCH3H3C

ABCD8

Hidrofobni region

Mehanizam dejstva

OOH O OHOH

O

NH2

ABCD9

Hidrofilni region (intereaguje sa ribozomima)

ABCD

1210 11 12

12a11a

OHOOH O

CONH2

O

Ca Ca2+, Mg2+

ABCD

12

10 11 1212a11a

OHOOH O

CONH2

O

Aktivnost na ribozomu

Rezistencija

• Za sada su poznata dva mehanizma nastanka rezistencija na tetracikline:

• (1) ribozom zaštitni mehanizam, koji uključuje • (1) ribozom zaštitni mehanizam, koji uključuje sintezu proteina citoplazme koji se vezuje za ribozom i blokira dejstvo tetraciklina i

• (2) eflux antibiotika iz bakterijske ćelije, izazvan proteinima lociranim na membranama, mehanizmom aktivnog transporta.

Cilj polusinteze novih antibiotika tetraciklične strukture

• prevazilaženje poznatih mehanizama rezistencije

• postizanje šireg antimikrobnog spektra • postizanje šireg antimikrobnog spektra dejstva i

• povećanje aktivnosti na veći broj sojeva rezistentih na druge antibiotike.

Šema sinteze 9 – N-alkilglicilamido derivata minociklina

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH29

H2N

NH3C CH3

Minociklin

HNO3/H2SO4

O oC, 1 h

10% Pd/C, H240 psi

9-Aminominociklin

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH2

NH3C CH3

R

Cl

O

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH2

NH

NH3C CH3

O

R

Br (CH3)2N N N N

N

N NO NS

CH3NH n-PrNH n-BuNH t-BuNH n-HexilNH UndecilNH NH NH

NHNH

NH

NH

N

NH

R =

QSAR

• Pirolidinil aktivniji od dimetilamino• imidazolil, morfonilil i tiomorfolinil derivati - slaba

aktivnost na Gram-pozitivne bakterije a praktično su bez dejstva na Gram-negativne bakterije

• Metilamino derivat je značajno slabije aktivan oddimetilamino

• Metilamino derivat je značajno slabije aktivan oddimetilamino

• Lipofilniji radikali kao, n-propil, terc-butil i n-heksil značajno doprinose antimikrobnoj aktivnosti.

• Rigidniji sistemi kao ciklopentenil, ili biciklo[2,2,1] heptenil doprinose izraženoj antibakterijskoj aktivnosti.

Glicilciklini

NH3C CH3

OH

NH2

OOOHOOH

N(CH3)2

OH

NH3C CH3

R

Minociklin

• DMG-DMDOT -9 - N,N –dimetilglicilamido -6- demetil-6-deoksitetraciklin

OH

NH2

OOOHOOHOH

NH

O

N

CH3

H3C

R = H (DMG-DMDOT)

R = N(CH3)2 (DMG-MINO)

NH3C CH3

OH

NH2

OOOHOOH

N(CH3)2

OHNH

O

HN

CH3

H3C

H3C

Tigeciklin

• DMG-MINO - 9 – N,N –dimetilglicilamidominociklin

• TBG-MINO - 9-t-butilglicilamido

– minociklin

Nomenklatura

NH H

N

OH

NH2

H3C CH3 H3C CH3

HN

O

Tigeciklin, (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-9-[[[1,1-dimetiletil)amino]acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroksi-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid

OH O OH

NH2

OOOH

NH

N(H3C)3C

O

OH

OH

NCH3H3C

NH

O

HN

CH3

H3C

H3CO OH

OH

NCH3H3C

O

NH2

H H

GLICILCIKLINI GLICILCIKLINI Tigeciklin - 2005

⇑ Aktivan – g-: ESBL-betalaktamaze proširenog spektra

⇑ Aktivan – g+: MDR

MRSA – meticilin rez.Staph. Aur.

VRE – vankomicin rez. enterokok

anaerobe

i.v. primena