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IPOSSIAMicroambiente tumorale

In seguito allo scarso e anormale sviluppo vascolare, la maggior parte dei tumori solidi presenta livelli di O2 (0-20 mm Hg) inferiori rispetto a quelli del tessuto normale (24-66 mm Hg) e questo determina una condizione definita ipossia;

A volte è anche possibile che si verifichino periodi di ipossia intermittenti in alcune zone del tumore servite da vasi sanguigni a causa di alterazioni del flusso ematico;

Zone tumorali che sono rifornite da uno o più vasi, a causa di flussi intermittenti, possono mostrare ipossia per periodi limitati.

Cordone tumorale con vaso centrale e necrosi in periferia

Accrescimento nutrito da vasi periferici; la necrosi si trova in centro

Majno & Joris

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CARCINOMA MAMMARIO

Gli istotipi più frequenti sono il carcinoma duttale e quellolobulare

I carcinomi invasivi della mammella si diffondono inizialmente per via linfatica, dando metastasi in primo luogo ai linfonodi ascellari e mammari interni

Colorazione morfologica Ematossilina & Eosina (H&e)

Carcinoma mammario altamente indifferenziato a

struttura cordonale, si osservano:

(a) vasi linfatici dilatati,

(b) abbondanti infiltrazioni di TIF,

(c) area necrotica lontana da distretti vascolari,

(d) macrofagi abbondanti nelle zone necrotiche.

HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR 1 ALPHA

Ipossia tumorale

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HIF 1-α

L’HIF è un eterodimero composto da due subunità:HIF-1β e HIF-1α; appartiene alla superfamiglia deifattori trascrizionali eucariotici basico elica-giro-elica

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Berra et al., EMBO Rep /:41-45, 2005

ESPRESSIONE DI HIF-1ALFA IN CARCINOMA MAMMARIO

Ipossia Tumorale

Espressione di HIF-1α in carcinoma MMTV-neu (erbB2)prima della comparsa della necrosi

Tesi Nakeva, 2011

Espressione di HIF-1α in carcinoma MMTV-neu (erbB2)necrosi presente

Tesi Saler, 2012

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Tesi Saler, 2012

Espressione di HIF-1α, maggiore ingrandimento

VASCULAR ENDOTHELIAL FACTOR / VASCULAR PERMEABILITY FACTOR (VEGF/VPF)

Ipossia tumorale

VEGF and related receptors have kinase activity, stimulate angiogenesis, lymphangiogenesis, cell proliferation

VEGFIl fattore VEGF appartiene alla famiglia dei fattori di crescita (GF) che sono proteine naturali capaci di stimolare la crescita cellulare, la proliferazione e la differenziazione cellulare

VEGF = VPF (aumenta la permeabilità delle venule peritumorali provocando fuoriuscita di plasma)

http://www.proteopedia.org/wiki/index.php/Vascular_Endothelial_Growth_Factor

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003 Jun;9(6):669-76.

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ESPRESSIONE IN CARCINOMA MAMMARIO

VEGF

VEGF

VEGFLa proteina VEGF viene espressa sia dallo stroma alla periferia del tumore, che dalle cellule tumorali, soprattutto nelle zone interne.