Tema „ Metode de evaluare a caracterului genetic al patologiei.Metoda clinico-genealogică. Clasificarea maladiilor genetice.

Principalele tipuri de boli mitocondriale”.

Genetica – ştiinţa eredităţii şi variabilităţii.Genetica umană:* disciplină fundamentală - ce studiază structurile, mecanismele şi legile de bază ale stocării, transmiterii şi expresiei informaţiei ereditare pentru formarea, dezvoltarea şi funcţionarea organismului uman. Este baza conceptuală a medicinei.* disciplină clinică – deoarece studiază relaţia dintre ereditate şi boală sau studiază rolul mutaţiilor în producerea bolilor sau predispoziţiei la boală.Genetica medicală – o specialitate clinică distinctă, ce se ocupă de diagnostic şi îngrijirea pacienţilor cu boli genetice, precum şi de familiile lor, prin sfatul genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau diagnostic presimptomatic.Caracter ereditar- Prin caracter ereditar se subânţelege caracterul care în condiţii normale manifestă tendinţa de a se moşteni cu mare fidelitate de la o generaţie la alta.Cromozom – Structură filamentoasă alcătuită din cromatină, vizibilă în nucleu în cursul diviziunii.În celulele diploide (somatice), cromozomii se găsesc în perechi de omologi – cromozomi identici ca mărime, formă şi conţinut genic, dar diferiţi ca origine (matern şi patern).Cariotip – Aranjarea sistematizată a cromozomilor unei cellule pe baza anumitor standarde de identificare. Descrierea cromozomilor ca număr, mărime, formă.Garnitura diploidă de cromozomi se notează cu 2n 46 cromozomi, dispuşi în 23 perechi: 22 perechi - cromosomii somatici sau autozomi, şi o pereche (XX sau XY) - cromosomii sexuali sau gonozomi.

În celulele sexuate mature (gameţi) se găsesc numai cîte un cromosom din fiecare pereche – număr haploid de cromozomi - n 23 cromozomi.Mitoza şi meioza- Metoda universală de diviziune a celulelor somatice este mitoza, iar cromozomii – un mecanism, care asigură repartizarea exactă a substanţei ereditare între celulele-fiice. Meioza- este procesul de diviziune a celulelor sexuate mature (gametogeneza). Funcţia biologică a meiozei este asigurarea reducerii numărului diploid de cromozmi (2n=46) în jumătate – număr haploid de cromozomi (n=23). După fecundare, în rezultatul contopirii a două celule sexuate haploide (n=23) se formează zigotul şi numărul diploid de cromozomi (2n=46) se reface din nou, astfel numărul de cromozomi la urmaşi rămîne constant.Gena – unitate fundamentală de informaţie ereditară, un segment de ADN, ce determină un anumit caracter. Gena ocupă un locus specific în cromozomi. Genotip – individualitate genetică: 1.combinaţia nouă, unică şi constantă în nucleu a genelor parentale din gameţi reunite în zigot = constituţia genetică a unui individ.2. totalitatea vaiantelor genetice de la nivelul unui locus.Fenotip – individualitate biologică: ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interacţiunea permanentă, dar în proporţii diferite, dintre ereditate (genotip), plasmotip şi mediu.Alelismul genelor. Oamenii se deosebesc unul de altul prin caractere morfologice, biochimice, etc. Caracterele alternante sunt determinate de gene alele. Aceste gene (alele) sunt localizate în loci identici pe cromosomii omologi şi se notează cu literele alfabetului latin («А» şi «а»;«B» şi «b»).Dominanţă şi recesivitate- O alelă din pereche, care se manifestă în prezenţa altei alele diferite, se numeşte alelă dominantă, sau caracter dominant. O alelă, caracterele căreia se manifestă numai în prezenţa unei alele asemănătoare, se numeşte alelă recesivă sau caracter recesiv.

1

Homozigot şi heterozigot. Dacă într-un organism, pe o perechea de cromozomi omologi este prezent un cuplu de alele de acelaşi tip, dominante (AA) sau recesive (aa), acest organism este homozigot pentru perechea de alele respective. Iar dacă pe cromozomi omologi se conţin un cuplul de alele diferite (Aa), atunci organismul este heterozigot. Hemizigot – un genotip ce prezintă o singură alelă pentru un anumit locus (se referă în special la genele de pe cromozomul X la bărbaţi)

Tipurile de transmitere. Legităţile de bază ale transmiterii ereditare.Orice organism cu reproducere sexuată are două alele pentru fiecare caracter elementar.

Această pereche de alele ocupă aceeaşi poziţie pe cromosomii omologi, unul şi acelaşi locus. Astfel, pe cei doi cromozomi omologi, dintre care unul este de origine maternă şi altul – paternă, se localizează gena care controlează un caracter anumit. Gena poate fi localizată în cromozomii autozomi şi gonozomi, ea poate fi dominantă sau recesivă. Astfel, există două tipuri de transmitere a genelor: autozomal şi cuplat cu sexul.

Ereditatea mendelianăCaracter “mendelian” sau “monogenic” se numeşte acel caracter (trăsătură, fenotip),

normal sau patologic, determinat de o singură pereche de gene alele situate pe acelaşi locus al unei perechi de cromozomi omologi.

Ereditatea mendeliană sau monogenică este acea formă de ereditate în care transmiterea caracterelor de la părinţi la descendenţi se poate explica prin existenţa unor determinanţi ereditari, numiţi gene, transmitere care se face conform principiilor descoperite de Mendel.

În cei doi cromozomi omologi ( unul matern şi celălalt patern), pe acelaşi locus, se găsesc gene care controlează acelaşi caracter. Când cele 2 gene de pe cei 2 cromozomi omologi sunt identice, individul este homozigot pentru gena dată; când cele 2 alele sunt diferite, individul este heterozigot pentru gena dată.

Gena care se exprimă fenotipic atât în stare homozigotă cât şi în stare heterozigotă se numeşte dominantă; gena care se manifestă numai în stare homozigotă se numeşte recesivă.

Criteriile eredităţii mendelieneSunt 2 criterii după care se clasifică modelele de ereditate mendeliană:1. Tipul de cromozomi pe care este situată gena:

Autozomal (gena situată pe una din cele 22 perechi de autosomi); Gonozomal (gena situată pe cromozomii sexuali); acest tip de ereditate se referă la

cromozomul X şi se numeşte X-linkat („legat” de X), deoarece cromozomul Y are un număr foarte redus de gene care exprimă caractere somatice.

2. Tipul de exprimare fenotipică a genei: dominant; recesiv.În funcţie de aceste criterii există 5 modele de ereditate monogenică:

I. Ereditate autozomal dominantă (AD)II. Ereditate autozomal recesivă (AR)III. Ereditate X-linkată dominantă (XD)IV. Ereditate X-linkată recesivă (XR)V. Ereditate Y-linkată (Holandrică)

2

EREDITATEA AUTOZOMALĂEreditatea autozomală este acel tip de ereditate care se transmite prin gene situate pe

autozomi.I. Ereditatea autozomal dominantă.

ambele sexe sunt la fel de frecvent afectate. se transmite continuu pe verticală, de la o generaţie la alta. manifestarea clinică a bolii poate apărea în orice perioadă a vieţii; persoană sănătoasă nu transmite patologia copilului său în următoarele cazuri: mutaţie de novo şi penetranţă incompletă; riscul de recurenţa este 50% pentru fiecare dintre descendenţi din familia cu unul din

părinţi afectat. Exemple: polidactilia, acondroplazie, sindromul Marfan, neurofibromatotoza.

Penetranţa – frecvenţa cu care ogenă sau o combinaţie de gene se exprimă în fenotipul purtătorilor (se exprimă în procente).

Penetranţa completă (100%) este atunci când toţi purtătorii unui genotip particular manifestă fenotipul.

Penetranţa incompletă este atunci când o parte din indivizii cu un genotip particular nu pot să exprime fenotipic trăsătura.

Expresivitate – variabilitate a manifestărilor fenotipice ale unei gene, gradul de realizare fenotipică a unei alele normale sau mutante, este intensitatea manifestărilor clinice ale unei boli date.

II. Ereditatea autozomal recesivă. un individ afectat are ambii părinţi sănătoşi clinic; tulburarea apare într-o singură generaţie; trăsătura este independentă de sex; sunt boli mai severe decât cele autozomal dominante; consangvinitatea creşte frecvenţa patologiei, multe trăsături recesive sunt descoperite

în populaţii izolate; riscul de recurenţa este 25% pentru fiecare dintre descendenţi într-o familie cu doi

părinţi purtători heterozigoţi; exemple: fenilcetonuria, albinism, galactozemia, mucoviscidoza, hemoglobinopatiile,

ihtioza.

III Ereditatea X – lincata recesivă (legată de cromosomul X)Semnele caracteristice:

un caracter X - lincat recesiv se exprimă fenotipic la bărbaţi ( bărbaţii sunt hemizigoţi).

sunt afectaţi aproape exclusiv băieţii; tatăl afectat nu are copii afectaţi; femeile heterozigote prezintă tulburări minore.

Exemple: Hemofilia A şi B, daltonism, miodistrofie Duchenne-Backer.

3

Clasificarea bolilor genetice

Anomalii cromozomiale

Anomalii numerice (Aneuploidii)

Trizomii: (21, 18, 13), 47XXX; 47XXY; 47XYY, monosomii 45, X

Anomalii structurale /anomalii submicroscopice

Translocaţii, inversii, deleţii, duplicaţii,...

Anomalii monogenice

Autozomal dominantePeste 9000 entităţi

nozologiceAutozomal recisiveX lincate, Y lincate

MitocondrialeAnomalii poligenice

multifactorialeGene majore şi minore

de susceptibilitate sub acţiunea

factorilor de mediu

Malformaţii izolate comune, schizofrenia, boala

coronariană, hipertensiunea esenţială, diabetul

zaharat, ...Boli genetice ale

celulelor somaticeMutaţii la nivelul genelor ce

controlează proliferarea şi moartea celulară.

Cancerul, îmbătrânirea precoce...

Particularităţile clinice ale manifestărilor patologiei ereditare.

La baza particularităţilor clinice a manifestărilor patologiei ereditare stau legităţile genetice a acţiunii şi interacţiunii genelor.

Caracterele generale ale patologiei ereditare: Caracterul familial al patologiei;

Dacă la investigarea familiei se depistează date despre cazuri similare a patologiei, este necesar un studiu profund pentru diagnosticul diferenţial al patologiei;

Caracterul cronic, progresiv, recidivant al patologiei; Procesul cronic în patologie se dezvoltă ca rezultat al acţiunii permanente a genei mutante. De exemplu: formarea pneumoniei cronice cu bronşiectazii în forma pulmonară a mucoviscidozei. Dezvoltarea progresivă a bolii în fermentopatii. La copiii care suferă de fenilcetonurie, la acumularea produselor de dereglare a metabolizmului fenilalaninei se manifestă semnele clinice a patologiei: excitabilitate sporită, accese de convulsii, oligofrenie progresivă.

Simptomele specifice ale patologiei ereditare.Prezenţa la pacient a simptoamelor specifice sau a asocierii lor permite stabilirea diagnosticului de patologie ereditară sau congenitală. De exemplu, apariţia pseudohipertrofiilor muşchilor gambei la băieţi, demonstrează necesitatea investigării lor cu scop de diagnostic a miodistrofiei progresive.

Caracterul congenital al patologiei.Manifestările fenotipice ale genei patologice pot apărea la diferite vîrste. Dar 25% din patologiile genice şi patologiile cromosomiale se dezvoltă încă în perioada intrauterină. Copilul se naşte cu un complex de caractere patologice.

Rezistenţa la metodele tradiţionale de tratament Tratamentul patologiei ereditare este eficient numai atunci cînd este descoperit tratamentul etiologic. Încercările terapiei tradiţionale în tratamentul patologiilor ereditare au efect temporar sau nu sunt eficiente.

4

Metodele contemporane de studiu a patologiei ereditare Pînă în anii '60 a secolului XX se utilizau numai trei metode de bază: clinico-

genealogică, metoda gemenilor, metoda statistică. În ultimii ani genetica medicală s-a îmbogăţit cu noi metode de studiu: metoda citogenetică, metoda molecular-genetică, metoda molecular –citogenetică.

Metoda clinico-genealogicăAceastă metodă include în sine elaborarea şi analiza arborelui genealogic, adică urmărirea moştenirii caracterelor şi patologiilor în familie şi reprezintă metoda de bază în genetica clinică. Scopul metodei:

1. Determinarea caracterului ereditar al patologiei; 2. Determinarea tipului de transmitere;3. Determinarea cercului de persoane din familia dată, care necesită investigaţii pentru

depistarea: caracterelor preclinice a patologiei, purtătorilor heterozigoţi, predispunerea ereditară la patologie.

Metoda gemenilor - se bazează pe compararea frecvenţei caracterelor la două grupe de gemeni: monozigoţi şi dizigoţi. Metoda permite de a judeca despre aportul relativ al eredităţii şi mediului în formele concrete de patologie.

Metoda citogenetică - constă în cercetarea garniturii normale şi anormale de cromozomi (anomalii de număr şi de structură).Metoda molecular-genetică permite determinarea modificărilor structurale şi

funcţionale a acizilor nucleici în patologia ereditară. Metoda biochimică - studiază o grupă de patologii ereditare – fermentopatiile.Metoda imunogenetică - se utilizează în studiul pacienţilor şi rudelor lor în cazurile de

imunodificienţă ereditară. Permite determinarea predispoziţiei ereditare cu ajutorul marcherilor genetici (sistemul HLA).

Când trebuie să ne gândim la o boala genetică???Prenatal:

– Avortul poate fi datorat unei anomalii cromozomiale, unei tulburări autozomal recesive letale sau unei noi mutaţii autozomal dominante.

– Deficitul de creştere intrauterină apare în multe anomalii cromozomiale.– Oligoamniosul (cantitate mică de lichid amniotic) poate fi asociat unei malformaţii

de tract urinar.– Polihidroamnios (cantitate crescută de lichid amniotic) poate fi asociat unei

malformaţii deschise de tub neural şi malformaţiilor obstructive ale tractului gastrointestinal.

La nou născut:– Malformaţiile congenitale.– Hipoplazia prenatală poate fi datorată unor anomalii cromozomiale, unor factori

teratogeni, anomalii placentare.– Macrosomia (copilul cu greutate anormal crescută la naştere) poate apare în unele

sindroame genetice ca s. Beckwith-Wiedemann, fetopatia diabetică.– Dizmorfizmul neonatal.– Hipotonia musculară poate fi semnul unei malformaţiei a SMC, sau semnul unor

sindroame cromozomiale, sau a unei tulburări neuromusculare.– Convulsiile neonatale.– Ambiguitatea organelor genitale externe.

La sugarul şi copilul mic:– Deficitul creşterii.– Retardul dezvoltării psiho-motorii, tulburări neuromusculare.

5

– Pierderea sau regresia unor achiziţii dobândite.– Microcefalia.– Macrocefalia.– Un model neobişnuit de creştere. Poate fi datorat unor cauze genetice:

un exces global al creşterii este prezent în sindromul Beckwith-Wiedemann; asimetria a membrelor sau o hemihipertrofia; creşterea disproporţionată poate fi prezentă în numeroase tipuri de

osteocondrodisplazii şi în anomalii ale ţesutului conjunctiv ca sindromul Marfan.

– Pigmentaţia anormală, difuză sau locală, neurofibromatoză, albinismul.– Un miros neobişnuit al copilului sau al urinei copilului poate fi datorat unei erori de

metabolism ca fenilcetonuria.În copilărie:

– Retardul mintal;– Tulburările neurodegenerative;– Anemia cronică;

În adolescenţă sau la adult:– Tulburări de sexualizare.– Tulburări de reproducere.– Tulburări neurologice– Rinichi polichistic, tip adult.

BOLILE MITOCONDRIALE

Există în jur de 120 fenotipuri patologice atribuite alterării genetice a funcţiei mitocondriilor. În marea lor majoritate, defectele genetice ale MT-lor se manifestă prin deteriorarea funcţiilor sistemului nervos şi ale celui muscular, a căror activitate este dependentă prevalent de energia rezultată din procesul fosforilării oxidative. Patologia mitocondrială nu este o patologie strict neurologică, deoarece toate organele pot ajunge la incapacitate funcţională datorită unor defecte ale MT, lucru identificat doar 16 ani în urmă.

GENOMUL MITOCONDRIAL.

Celulele umane conţin între 500 – 2000 MT. Fiecare MT conţine 2-10 molecule inelare de ADN dublu catenar. Excepţii: eritrocitele – nu au MT, ovulele nefertilizate şi trombocitele - au MT în care se află doar o singură moleculă de ADN.În genomul MT-al se află doar 37 de gene: Genele MT-ale codifică 22 tipuri de ARN de transfer (22 ARNt ), 2 tipuri de ARN ribozomal (ARNr ) şi 13 ARNm.

Particularităţile ADN-lui mitocondrial.

* Cele 2 catene de ADNmt se deosebesc prin conţinutul lor de baze azotate – catena H şi L* ADNmt este lipsit de introni→ ADN codant este în proporţie de 97%, faţă de numai 5 % din genomul nuclear.* Transcrierea genelor mitocondriale are loc bidirecţional* MT nu posedă sisteme eficiente de reparare a ADN-lui→ erorile replicării şi leziunile produse accidental rămân necorectate şi se acumulează în genom sub formă de mutaţii.

6

* ADNmt nu formează complexe cu histonele (au rol protector) → este vulnerabil la acţiunea agenţilor mutageni.* ADN polimeraza γ, enzima replicării ADNmt, operează cu o fidelitate inferioară celei a ADN polimerazelor nucleare, acceptând împerecheri greşite.Mutaţiile în ADNmt se produc cu o frecvenţă de 10 – 20 de ori mai mare decât în ADN-ul nuclear. Ca urmare a ratei înalte a mutaţiilor produse în ADNmt, celulele somatice ale unui adult conţin, de regulă, mixturi de mitocondrii – unele cu genom normal şi altele cu genom modificat prin mutaţii. Coexistenţa într-o celulă a mitocondriilor normale şi a celor mutante se numeşte heteroplasmie, iar prezenţa în celule exclusiv a unui tip , normal sau anormal de mitocondrii, se numeşte homoplasmie. În cursul diviziunilor, distribuţia mitocondriilor în celulele-fiice este aleatorie. Deci, raportul dintre numărul mitocondriilor normale şi cel al mitocondriilor mutante este variabil.

Funcţiile mitocondriilor :

1. Centrale energetice, din moment ce toate cele 37 de gene mitocondriale participă în procesul fosforilării oxidative2. Construcţia şi funcţionarea moleculelor de ADN.3. Controlul biosintezei pirimidinelor (prin dihidrofolat dehidrogenază)4. Sinteza hemului ( prin sinteza acidului delta-amino-levulinic necesar formării Hb).5. Detoxificarea amoniacui în ciclul ureei.6. Metabolizarea colesterolului şi sinteza sexosteroizilor.7. Metabolizarea neurotransmiţătorilor.8. Producerea şi detoxifierea radicalilor liberi.9. Oxidarea grăsimilor, proteinelor şi glucidelor.10. Iniţierea apoptozei.

În acest caz contează relaţia dintre numărul mitocondriilor cu ADNmt normal şi ADNmt mutant, pentru că efectele fenotipice ale mutaţiilor se fac resimţite numai atunci, când eficienţa fosforilării oxidative scade sub un anumit nivel – prag energetic, a cărui valoare variază de la un ţesut la altul. Cel mai sensibil la deficitul energetic este sistemul nervos, urmează – muşchii scheletici, inima, rinichii, glandele endocrine şi ficatul.Mutaţiile produse în genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie maternă!!!

MANIFESTĂRILE CLINICE ALE AFECŢIUNILOR MITOCONDRIALE.

* Caracterul necoerent al asocierii semnelor şi simptomelor clinice.* Debutul, cel mai ades, precoce şi evoluţia rapidă, progresivă a afecţiunii.* Afectarea concomitentă a cel puţin 3 organe care nu au în comun nici originea embriologică şi nici funcţiile biologice.* Modificări recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor infecţii (ameliorări/agravări).* Prezenţa în tabloul clinic a unor combinaţii de trăsături atipice, inexplicabile.Mutaţiile la nivelul ADNmt, pot afecta ţesuturile individual sau în diferite combinaţii. Instalarea bolii se produce atunci, când proporţia de ADNmt mutant atinge 85%.Mutaţii diferite ale ADNmt pot produce manifestări clinice similare, sau o aceeaşi mutaţie poate imprima fenotipuri morbide variate.

7

Bolile mitocondriale mai frecvent întâlnite

BOALA TRĂSĂTURI CLINICE TRĂSĂTURI ADIŢIONALE

Oftalmoplegia externă cronică progresivă (CPEO)

Oftalmoplegie externă, ptoză bilaterală. Biopsie de muşchi scheletic – fibre musculare roşii ăn lambouri , cauzate de proliferarea anormală a MT-lor – defecte biochimice severe ale fosforilării oxidative.

Miopatie proximală moderată

Sindromul Kearns – Sayre (KSS)

Debut prin oftalmoplegie externă progresivă înaitea vârstei de 20 de ani.Hipostatură, întârzierea dezvoltării pubertare, surditate.Retinită pigmentară atipicăAtaxie cerebeloasă, blocuri cardiace

Surditate bilateralăMiopatieDisfagieD.Z.HipoparatiroidismDemenţă

Sindromul MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic acidosis, Stroke-like episodes)

Ictusuri cerebrale înaintea vârstei de 40 de ani.Hipostatură, surditate, convulsii şi/sau demenţă. Consecutiv ictusurilor cerebrale – hemiplegii, hemianopsii, amauroză centralăFibre musculare roşii în lambouri şi/sau acidoză lactică.

D.Z. Cardiomiopatie (iniţial hipertrofică, ulterior dilatativă), surditate bilaterală, retinopatie pigmentară, ataxie cerebeloasă.

Sindromul MERF (Epilepsia mioclonică cu fibre musculare roşii în lambouri)

Mioclonie intensă, ataxie cerebeloasă progresivă, , crize de convulsii generalizate, slăbiciune musculară, miopatie, acidoză lactică, ictusuri cerebrale recurente.

Demenţă, surditate bilaterală, atrofie optică, neuropatie periferică, spasticitate , lipoame multiple.

Neuropatia optică ereditară Leber (LHON)

Vârsta medie de debut 23 ani. Raport ♂/♀ este de 4/1.Pierdere bilaterală a vederii, nevrită retrobulbară nedureroasă acută sau subacută.

DistonieSindroame de preexcitare cardiacă.

Neuropatie, ataxie şi retinită pigmentară (NARP)

Întârziere a creşterii postnatale, detresă respiratorie cu crize de apnee.Neuropatie periferică cu debut în adolescenţă sau la adult, ataxie, retinopatie pigmentară, surditate, convulsii.

Calcificări ale ganglionilor bazali, electroretinogramă anormală, neuropatie neurosenzorială,.

Sindromul Leigh Encefalopatie subacută.Semne ale afectării cerebelului şi ale trunchiului cerebral.

Calcificări în ganglionii bazali. Istoric matern de afecţiuni neurologice sau de Sdr. Leigh.

Miopatia infantilă şi acidoza lactică (forme letale şi neletale)

Hipotonie în primul an de viaţăDificultăţi în alimentaţie şi respiraţie.

Forma fatală poate fi asociată cu cardiomiopatie şi/sau cu sdr. Toni-Fanconi–Debre.

Sindromul Pearson Anemie sideroblastică. Pancitopenie.Insuficienţă pancreatică exocrină

Defecte tubulare renale.

Ototoxicitate aminoglicozidicăEncefalomiopatie progresivăBoala Alzheimer cu debut tardiv, boala Parkinson

8

Tulburări asociate cu citopatiile mitocondriale

Organ / sistem Simptome asociateCreier Întârzieri ale dezvoltării, retard mintal, tulburări neuropsihice, demenţă, crize

comiţiale, mioclonii, tulburări ale motilităţii (distonie, diskinezie, coree), paralizie cerebrală atipică, migrene, ictusuri cerebrale

Nervi Slăbiciune, durere neuropatică, absenţa reflexelor, probleme ale TGI (reflux gastro-esofagian, golire gastrică întârziată, constipaţie, pseudoobstrucţie), lipotimii, transpiraţie absentă sau excesivă cu afectare a termoreglării

Muşchi scheletici Muşchi oculari extrinseci

Slăbiciune, hipotonie, crampe, dureri muscularePtoză, strabism dobândit, oftalmoplegie

Rinichi Tubulopatie proximală cu pierderi de proteine, Mg, P, Ca....Inimă Defecte de conducere (blocuri), cardiomiopatiiFicat Hipoglicemie, insuficienţă hepaticăAnalizator vizual Reducerea sau pierderea vederii (retinită pigmentară, atrofie optică)Analizator auditiv Deficit al auzului, surditatePancreas Diabet şi insuficienţă a secreţiei exocrineSemne sistemice Falimentul creşterii.hipostatură, oboseală, probleme respiratorii

Trăsături clinice asociate cu citopatiile mitocondriale

Trăsătură clinică CPEO/KSS MELAS MERF NARP LHONOftalmoplegie + ± - - -Degenerare retiniană + - - - -Retinită pigmentară - - - + -Atrofie optică - - - - +Blocuri cardiace + - - - -Mioclonii - - + + -Ataxie + - + + -Slăbiciune + + + + -Crize comiţiale - + + + -Demenţă + + + + -Hipostatură + + + - -Episoade de vomă - + - - -Cecitate corticală - + - - -Hemipareză, hemianopsie - + - - -Surditate neurosenzorială + + - + -Neuropatie ± ± ± + -Acidoză lactică + + + ± -Fibre musculare roşii în lambouri + + + - -Istoric familial pozitiv - + + + +

9

Manifestările sistemice ale bolilor mitocondriale

Metabolice Acidoză lactică, comă cetoacidozicăHepatice Hepatopatie, insuficienţă funcţionalăCardiace Cardiomiopatie, defecte de conducereRenale Tubulopatii proximale şi distale, glomerulopatiiIntestinale Diaree, atrofie viloasă, sindrom pseudoobstructivPancreatice Disfuncţie a acinilorEndocrine Hipertiroidie, DZ, hipostaturăOftalmologice Cataractă, retinopatie pigmentară

Tratamentul bolilor mitocondriale.

1. Tratamente convenţionale:

* agenţi antioxidanţi (ascorbat, alfa-tocoferol, menadionă, glutadion, acid lipoic)* cofactori ai enzimelor lanţului respirator (riboflavina)* vitaminele complexului B (tiamină, niacină, B6, B12, biotină, acid pantotenic)* L-carnitina – substanţă alimentară necesară transportului acizilor graşi prin membranele mitocondriale.* Coenzima Q10 – antioxidant cu rol de protecţie a celulelor împotriva injuriei produse de speciile reactive de oxigen

Tratamentele convenţionale, uneori, conduc la ameliorarea temporară a simptomatologiei clinice a bolilor mitocondriale şi la restaurarea parţială a parametrilor biochimici alteraţi.Ele nu reuşesc să stabilizeze sau să vindice boala!!!

2. Terapie genică:

Terapia genică vizează suplinirea sau corectarea prin metodele geneticii moleculare a defectelor structurale ale ADN mt* Înlocuirea genelor mt mutante cu gene normale inserate în genomul nuclear* Introducerea în mitocondrii a unei proteine cuplate cu secvenţa de ADNmt care codifică lanţuri polipeptidice sau molecule de ARNt şi ARNr* Eliminarea moleculelor de ADNmt mutante prin blocarea specifică a replicării cu oligonucleotide antisens, care fixându-se pe secvenţa alterată, fac imposibilă replicarea moleculei în care se află mutaţia fără a afecta replicarea moleculelor normale.

SUBIECTE PENTRU DISCUŢII:* Mutaţiile ADNmt şi senescenţa.* Mutaţiile ADNmt în bolile degenerative: boala Parkinson, Scleroza laterală amiotrofică, boala Alzheimer, DZ tip II ( insuluno – independent)* Mutaţiile mitocondriale şi tumorigeneza

10

ANOMALII IZOLATE

Sistemul nervos central . Dezvoltarea intrauterină - şanţurile neurale apar la 20 zile şi se închid la 23 zile. Neuroporul anterior se închide la 24 zile, iar cel posterior la 28 zile

de dezvoltare intrauterină. Cu toate că perioada cea mai activă a embriogenezei este situată între 3 – 12 săptămâni de gestaţie, proliferarea neuronală, migraţia dezvoltarea sinapselor şi mielinizarea continuă de-a lungul întregii sarcini şi încă în primii 2-3 ani de viaţă. Astfel, creierul are o perioadă mai lungă de dezvoltare decât arice alt organ.

Anomalie Caracteristici Tratament. Pronostic.1. Microcefalia Consecinţa defectului de creştere cerebrală. 2. Defecte de tub neural: Anencefalia -

Meningoencefalocel-

Spina bifida -

Lipsa totală a creierului / a tuturor segmentelor encefalului;

Herniere a conţinutului cranian datorită lipsei de dezvoltare a unor porţiuni din oasele craniului. Localizarea mai frecventă este occipitală sau frontonazală.

Defectul de tub neural este situat la orice nivel al măduvei spinării, coloanei vertebrale, fiind absent sau insuficient dezvoltat. Localizarea mai frecventă este regiunea lombo-sacrată care se asociază cu paralizia membrelor inferioare şi incontenenţa sfincteriană. Pronosticul este sever.

Se cunosc 4 forme anatomice:1. Spina bifida cu mieloschizis este forma cea mai gravă. Apofizele vertebrale

lipsesc cu totul, corpul vertebral este hipoplaziat, măduva se prezintă ca o placă neurală deschisă. În cazul când este interesată întreaga coloană vertebrală poartă denumirea de rahischizis.

2. Spina bifida cu mielomeningocel – este forma cea mai frecventă. Se prezintă ca un sac herniar ce conţine lichidul cefalo-rahidian, măduva spinării acoperite de un strat de piele hipoplaziată.

3. Spina bifida cu meningocel – o herniere a durii mater care formează o tumoră remitentă, roşie-violacee, acoperită de un strat de piele foarte subţire.

4. Spina bifida ocultă – hiperplazie a lamelor neurale, spaţuil liber fiind ocupat de dura-mater, acoperită de o porţiune de tegument hiperpigmentat, uneori cu smocuri de păr.Etiologie:

Majoritatea cazurilor de spina bifida sunt multifactoriale; Sunt şi cazuri produse de diverse substanţe teratogene; Anomalii cromozomiale.

Afecţiunea este letală.

Tratamentul chirurgical, precoce. Pronosticul depinde de gradul de afectare a encefalului.

Primele trei luni se complică în 80% din cazuri cu hidrocefalie.

Ca rezultat al tratamentului chirurgical 1/3 cazuri din pacienţii cu spina bifida deschisă supravieţuiesc circa 5 ani;

65% - vor avea un handicap neurologic grav ;

5% - vor fi fără handicap. Diagnosticul prenatal este posibil în 98

– 100% prin USG şi determinarea -fetoproteinei din lichidul amniotic.

11

3. Hidrocefalia izolată Incidenţa – 1:1000 nou-născuţi. Poate să apară datorită: spinei bifida, infecţiilor fetale, hemoragiilor

intracraniene. Poate fi ereditară cu modul de transmitere poligenic, X-lincat recisiv,

autozomal dominant, autozomal recisiv. Se datorează tulburărilor de producere sau/şi de circilaţie a lichidului cefalo-

rahidian. Mărime enormă, uneoari gigantică a dimensiunilor craniene, fontanele foarte lărgite şi dehiscenţa oaselor craniene, privirea în “apus de soare”, circulaţie colaterală la nivelul calotei craniene, atrofia nervului optic cu cecitate, retard psihomotor pronunţat.

Tratament chirurgical: efectuarea unui şunt permanent între craniu şi vena cavă superioară, cu efect pozitiv în 80% cazuri.

Diagnosticul prenatal este uneori posibil prin examen echografic.

Malformaţii congenitale de cordPerioada de organogeneză cardiacă corespunde săptămânilor 3 - 8 de sarcină. Incidenţa este 8:1000 nou-născuţi. Riscul de recurenţă la fraţi şi la descendenţi după primul caz în familie constituie 2 – 4%; pentru rudele de gradul II – 1%. Diagnosticul prenatal este posibil pentru leziunile extinse, prin echo-cardiografie la 18-20 săptămâni de sarcină.

Malformaţii ale tractului digestivOrganogeneza tractului gastro-intestinal are lor pe parcursul perioadei dintre săptămânile 3 – 8 de sarcină.

1. Defectele peretelui abdominal anterior

Incidenţa – 1:6000.30% - anomalii cromozomiale.Se cunosc 2 forme anatomice: a) omfalocel – cordonul ombelical este ataşat sacului herniar (conţine intestine şi ficat); b) gastroschisis – cordonul ombelical nu este implicat în defect; poate fi asociat cu atrezie intestinală.

Diagnosticul prenatal – echografie şi dozarea -fetoproteinei (este majorată în serul sangvin matern).

2. Despicătura labio-palatină

Incidenţa 1:1000. Ereditate multifactorială; 150 de trăsături – anomalii monogenice; Anomalii cromozomiale (trizomia 13).Riscul de recurenţă: a) unilaterală izolată - 2%; b) bilaterală sau labio-palatină – 5% c) rudele de gradul II – 0,5%.

Corecţie chirurgicală.

3. Despicăturile de palatin

1:2500Riscul de recurenţă – 2% pentru fraţi şi descendenţi.

Corecţie chirurgicală.

4. Stenoza congenitală de pilor

1:200 la băieţi.1:1000 la fete; Sex ratio 5M:1F

Intervenţie chirurgicală precoce.

5. Atrezia intestinală Incidenţa 1:330.Poate apărea la orice nivel al intestinului producând semne de obstrucţie intestinală.

Corecţie chirurgicală.

6. Atrezia esofagiană 1:3000Riscul de recurenţă – o,6%.

Intervenţie chirurgicală precoce.

12

Anomalii renale

Perioada de maximă activitate a organogenezei sistemului renal este între săptămânile 4 – 7 de gestaţie. Incidenţa generală a acestor maladii este de 4:1000.1. Agenezia renală bilaterală. Incidenţa 1:3000. Riscul de recurenţă este 3%. Deces în perioada neonatală. Diagnostic prenatal - echografia.2. Sindromul Potter – urechi jos înserate, facies turtit, picioare strâmbe, hipoplazia pulmonară, agenezia renală, oligohidroamnios.

Anomalii izolate ale membrelorPerioada embrionară de formare a membreloreste cuprinsă între săptămânile 4 – 7 de sarcină. Incidenţa totală a anomaliilor majore ale membrelor

este 1,2:100 nou-născuţi.

1. Picior strâmb congenital

Incidenţa constituie - 5:1000, în cazuri severe - 1:1000. Sex ratio – 2M:1F.Riscul de recurenţă în frăţie – 2% pentru probandul de sex masculin; 5% pentru probandul de sex feminin. Pentru un părinte afectat de orice sex riscul este 3%.

Tratament ortopedic.

2. Luxaţia congenitală de şold

4 – 7:1000 (formele temporare, instabile)1:1000 – luxaţii propriu-zise. Sex ratio 6F:1M.Riscul de recurenţă: 8% pentru surori; 3% - fraţi.Pentru descendenţii unui părinte afectat – 12%.

3. Polidactilie 1:2000. Poate apărea ca: un deget de formă şi mărime absolut normale; ca o dedublare a unui deget, ca un deget rudimentar, atrofic, fără structură osoasă. A/D – riscul de recurenţă – 50%; în cazurile sporadice – riscul este mic – poate fi o manifestare a unui sindrom cromozomial saumonogenic.

Chirurgical.

4. Sindactilia Reprezintă fuziunea degetelor, fie prin ţesut osos, fie numai prin ţesut moale. Incidenţa – 1:10000 (excluzând sindactilia parţială a degetelor II – III de la picior).Poate fi: a) totală; b) parţială – interesând numai o parte din lungimea degetelor.Se asociază cu scurtarea degetelor (brahidactilia). Etiologia este heterogenă. Cazurile izolate – risc de recurenţă scăzut. Sindactilia se poate asocia cu sindroamele cromozomiale sau cu cele monogenice.

Tratament chirurgical.

5. Ectrodactilia Absenţa unui sau mai multor degete. Incidenţa – 1:90000. AD cu expresivitate variabilă. Pot fi şi cazuri sporadice.

13