12 Esta Bili Dad

Tema: Estabilidad de Medicamentos

Garantía de Calidad de Medicamentos

Área Análisis de Medicamentos - FCByF-UNR

Preparado por la Dra. Patricia M. Castellano

~ Año 2015 ~

DEFINICIONESDEFINICIONES

ESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad existentes.

FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene un mínimo del 90% de p.a. sin que se aprecien modificaciones físicas ni desarrollo microbiano.

Diseñar, Fabricar y Elaborar

Asegurar una buenaconservación a lo largodel tiempo

TIPOS DE ESTABILIDADTIPOS DE ESTABILIDAD

QUÍMICA: degradación del p.a.

FÍSICA: alteración de las formas mecánicas yaspecto de las formas de dosificación

BIOFARMACÉUTICA: cambios en labiodisponibilidad

BIOLÓGICA: desarrollo microbiano

Pérdida de eficacia terapéuticaProductos de degradación tóxicos

CAUSAS DE ALTERACICAUSAS DE ALTERACIÓÓN DE LOS N DE LOS MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

1.Incompatibilidad entre componentes de la formulación

2.Condiciones ambientales:Desarrollo microbianoHumedadTemperaturaOxígenoLuz

CAUSAS DE ALTERACICAUSAS DE ALTERACIÓÓN DE N DE LOS MEDICAMENTOSLOS MEDICAMENTOS

1.Incompatibilidades:Sustancia ácida con sustancia alcalinaSustancia catiónica con sustancia aniónicaSustancias oxidantes con sustancias de carácter reductorPrecipitaciónFormación de complejos


2.Condiciones ambientalesDESARROLLO MICROBIANO

•Grupo I: Exentos de microorganismosColirios y preparados oftálmicosInyectablesDesinfectantes quirúrgicos•Grupo II:< 100µorg/g, sin enterobacterias, Pseudonomas y S. AureusPreparados dermatológicosPreparados óticosPreparados nasalesPreparados vaginales•Grupo III: cierta contaminación controladaSólidos orales<1000µorg/g, <100 hongos, ninguna salmonella ni E.coliLíquidos orales orales<1000µorg/g, <100 hongos, ninguna salmonella ni E.coli,ni Pseudomonas ni Estafilococos


2.Condiciones ambientalesHUMEDAD

•Puede provenir:Proceso de fabricaciónMaterias primas Medio ambiente•Provoca:Alteración de formas sólidas: Hidrólisis

OxidaciónCrecimiento microbiano

•ControlarHumedad ambienteEnvase


2.Condiciones ambientalesTEMPERATURA

•Acelera los procesos degradativos•Afecta las características físico-químicas del medicamentoFusión de supositoriosEvaporación de preparados líquidosSedimentación de fármacos

OXÍGENO

•Reacciones de oxidación: Catalizadas por LuzMetales pesadosCalor

LUZ•Reacciones de fotólisis•Cataliza otras reacciones (ej. Oxidación)

MECANISMOS DE DEGRADACIMECANISMOS DE DEGRADACIÓÓN N DE FDE FÁÁRMACOSRMACOS

•HIDRÓLISIS

•OXIDACIÓN

•DESCOMPOSICIÓN FOTOQUÍMICA

•POLIMERIZACIÓN

•DESCARBOXILACIÓN

•RACEMIZACIÓN

•DESCOMPOSICIÓN ENZIMÁTICA


HIDRÓLISIS

•Principios activos suceptibles de sufrirlaGrupos éster: Atropina, AAS, clorhidrato de procaína,etc.Grupos amidas: BarbitúricosGrupos lactamas: ácido L-ascórbico

•Catalizada porH+ (ácidos)OH- (bases)Otras especies ácidas o básicas

MECANISMOS DE MECANISMOS DE DEGRADACIDEGRADACIÓÓN DE FN DE FÁÁRMACOSRMACOS

HIDRÓLISIS

H2N

COCH2CH2N(C2H5)2.HCL

O H2O,OH-

HOCH2CH2N(C2H5)2+

H2N

COOH

+

CLORHIDRATO DE PROCAÍNA

p-AMINOBENZOICO

β-


OXIDACIÓNProceso de pérdida de electrones por parte de la molécula. En la mayoría de los casos esta pérdida se produce con la participación del oxígenoPrincipios activos suceptibles de sufrirla•La mayoría de los fármacos se emplean en su forma reducida•Esteroides •Antibióticos


OXIDACIÓN

O

OHHO

CHOH

CH2OH

O2

O

OO

CHOH

CH2OH

Ácido Ascórbico


OXIDACIÓNTÉCNICAS PARA INHIBIRLA

1.PROTECCIÓN DE LA LUZEnvases opacos2.ELIMINACIÓN DEL OXÍGENOInyectables desplazar O por NSólidos: hermeticidad3.EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS4.EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS5.ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES


DESCOMPOSICIÓN FOTOQUÍMICA

Principios activos suceptibles de sufrirla: hidrocortisona,prednisolona, ácido ascórbico, ácido fólico, etc.


DESCOMPOSICIÓN FOTOQUÍMICA

N

H2CO

NCl

hvN

O

CH2CH2CH2CH3


POLIMERIZACIÓN

Molécula1 + Molécula2 Polímero o copolímero

DESCARBOXILACIÓN

Molécula inestable Anhídrido carbónicoFavorecida por pH extremo y altas temperaturas


DESCARBOXILACIÓN

COOH

OH

NH2

CO2+

OH

NH2

Ácido aminosalicílico


RACEMIZACIÓN

Transformación de un compuesto en su enantiómero

Diferente grado de actividad terapéutica

Ketoprofeno DexketoprofenoIbuprofeno Dexibuprofeno


DESCOMPOSICIÓN ENZIMÁTICA

Degradación producida presentes en el producto o aportadas por bacterias

ASPECTOS CINASPECTOS CINÉÉTICOSTICOS

Describir con una ecuación la velocidad de degradación de un medicamento

Determina el período de validez del p.a.

Orden total de una reacción= suma de los exponentes a que están elevadas las concentraciones

aA + bB Productos

Velocidad = K[A]a[B]b


REACCIONES DE ORDEN CEROdC/dt= -k0

IntegrandoCt – C0 = -k0t

Ct= C0 – k0t

Proceso independiente de la concentración


REACCIONES DE PRIMER ORDEN dC/dt= -k1C

IntegrandolnCt –ln C0 = -k1t

lnCt= lnC0 – k1t

Proceso dependiente de la concentración


TIEMPO DE VIDA:Tiempo requerido para que la concentración de p.a. en el medicamento se reduzca a la mitad de su valor original.

C= C0/2 (t1/2)

PERÍODO DE VALIDEZ:Tiempo necesario para que se degrade el 10% del p.a. contenido en una forma de dosificación (t10%)

Orden cero t10%= 0,1 C0/k0

Primer orden t10%= 0,105/k1

ESTUDIOS DE ESTABILIDADESTUDIOS DE ESTABILIDAD

�Se efectúan para determinar el período de tiempo en el cual las materias primas y los medicamentos son estables.

�Se deben emplear métodos apropiados que permitan determinar la sustancia en presencia de sus productos de degradación.

�Se deben considerar los cambios físicos a lo largo del tiempo.

�Permiten determinar las condiciones de almacenamiento

OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDADESTABILIDAD

�Proveer evidencia sobre como la calidad de un fármaco o producto terminado varía con el tiempo por influencia de factores ambientales (temperatura, humedad y luz).

�Encontrar las condiciones de almacenamiento adecuadas.

�Fijar período de re-análisis para principios activos.

�Fijar período de vida útil para el producto terminado.


ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN PREFORMULACIÓN

Aportan información básica acerca de la estabilidad física y química del principio activo y su compatibilidad con los excipientes de uso habitual

•Estabilidad en disolución y en fase sólida•Compatibilidad con excipientes•Estabilidad de polimorfos•Estabilidad frente a operaciones básicas


TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

•AceleradaConseguir un incremento de la velocidad de la degradación química y los cambios físicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamiento extremas.El objetivo es predecir el período de validez en condiciones normales, reduciendo el tiempo de ensayo.

•Tiempo real (largo plazo)El objetivo es determinar el período de validez. Las condiciones son las previstas de conservación del producto una vez comercializado (30°C±2°C y 65%±5% HR).

•En usoPara aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su utilización. Período de validez una vez reconstituido.


OBJETIVO DE LOS ESTUDIOS ACELERADOS

•Predicción, caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de temperatura y humedad.

•Detección rápida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el mismo principio activo. Permite seleccionar la que tenga mejores características.

•Conocimiento rápido de la calidad del producto asegurando la no producción de cambios inesperados durante el almacenamiento.


PERIODO DE VALIDEZ PROVISIONAL

Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripción en el Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a tiempo real (máximo 2 años).

PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO

Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar o ampliar el período de validez provisional, a partir de los resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (máximo 5 años).


¿EN QUÉ ENVASES DEBEN HACERSE?

•En el envase primario que va a ser comercializado

•Si un medicamento se va a comercializar en más de un envase, presentar un estudio para cada uno de ellos

•En el envase secundario cuando estuviera diseñado para brindar una protección complementaria al producto (jeringas precargadas en blister sellados)


DISEÑOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

•Selección de lotes y toma de muestra

•Condiciones de almacenamiento

•Frecuencia del análisis

•Métodos analíticos. Especificaciones

•Análisis de datos


CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

CASO GENERAL

Tipo de Estudio Condiciones de almacenamiento

Período mínimo de tiempo (meses)

Largo plazo 25°C±2°C/ 60%RH±5% RH

30°C±2°C/ 65%RH±5% RH

12

Acelerado 40°C±2°C/ 75%RH±5% RH 6



CASOS ESPECIALES

Fármacos que necesitan almacenarse en frigorífico

Tipo de estudio

Condiciones de almacenamiento


Largo plazo

5°C±3°C 12

Acelerado 25°C±2°C/60%RH±5%RH 6



CASOS ESPECIALES

Fármacos que necesita congelador para almacenaje

Tipo de estudio Condiciones de almacenamiento


Largo plazo -20°C±5°C 12


FRECUENCIA DEL ANÁLISIS

ESTUDIO ACELERADO: tiempo 0, 3 y 6 meses

ESTUDIO A TIEMPO REAL: tiempo cero, cada tres meses el primer año, cada seis meses el segundo año y posteriormente cada año (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60)

ESTUDIO INTERMEDIO: tiempo 0, 3, 6 y 12 meses


ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO

MÉTODO ANALÍTICO VALIDADO•Test de idoneidad del sistema•Linealidad del sistema•Rango de concentración•Límite de detección y cuantificación•Precisión •Exactitud•Estabilidad•Especificidad•Robustez

FA VIIFA VII-- DEFINICIONESDEFINICIONESBALANCE DE MASA: Sumar los valores obtenidos en la valoracióny en la determinación de los productos de degradación para determinar en que medida la suma se acerca al 100%.

DATOS PRIMARIOS DE ESTABILIDAD: Datos sobre la sustancia o el producto farmacéutico, almacenado en el envase primario final que apoyan la fecha de reanálisis o el período de vida útil.

DEGRADACION FORZADA: Estudios que se llevan a cabo para obtener datos sobre los productos y mecanismos de descomposición de la sustancia y verificar la aptitud de los métodos analíticos propuestos.

ESCALA PILOTO: Procedimiento representativo y simulado al que se aplica en escala de producción

DROGA, PRINCIPIO ACTIVO, FÁRMACO: Sustancia activa que puede formularse con excipientes.

ESCALA PILOTO: Lote producido para fines experimentales, demenor tamaño que el de producción.

ESPECIFICACIONES DE LIBERACIÓN, LÍMITES DE LIBERACIÓNConjunto de requisitos físicos, químicos, biológicos y microbiológicosque determinan que un producto terminado es apto para su liberación.

ESPECIFICACIONES DE VIDA ÚTIL, LÍMITES DE VIDA ÚTIL:Conjunto de requisitos físicos,químicos, biológicos y microbiológicosque una droga debe cumplir hasta la fecha de reanálisis o un productoterminado durante el período de vida útil.

FA VIIFA VII-- DEFINICIONESDEFINICIONES

ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADO: Estudios para aumentar la velocidad de degradación o los cambios físicos usando condiciones de almacenamiento extremo.

ESTUDIO DE LARGA DURACIÓN (en tiempo real):evaluación de las características de estabilidad física, química, biológica y microbiológica de fármaco o producto terminado que cubre el período de re-análisis y el de vida útil.

FECHA DE RE-ANÁLISIS: Fecha en la cual la muestra debe someterse a un nuevo análisis para verificar que es apropiado para su uso

FECHA DE VENCIMIENTO: fecha indicada en el rótulo de un producto terminado.


FORMA FARMACÉUTICA: Producto farmacéutico, contiene droga y excipientes.

PERÍODO DE RE-ANÁLISIS: Período de tiempo durante el cual unadroga permanece dentro de las especificaciones.

PERÍODO DE VIDA ÚTIL: Intervalo de tiempo en el cual un producto farmacéutico permanece dentro de sus especificaciones.

PRODUCTO TERMINADO: Producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo el envase y rotulado.

ZONAS CLIMÁTICAS: se refiere a dividir al mundo en cuatro zonas para las cuales se definen las condiciones climáticas.


ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE FFÁÁRMACOSRMACOS (FA VII)

Son los estudios recomendados para las drogas que se registran por primera vez.

Degradación forzada: Determinan la estabilidad intrínseca de la molécula, para detectar productos de degradación y poder evaluar la capacidad indicadora de estabilidad de los procedimientos analíticos empleados.

Selección de Lotes: se deben usar 3 lotes.

Procedimientos y criterios: las pruebas deben cubrir las características físicas, químicas y microbiológicas. Los métodos indicadores deben ser validados.

Especificaciones: los límites de aceptación deben definirse a partir de los ensayos preclínicos y clínicos. Se deben incluir límites máximos individuales y totales para impurezas y productos de degradación.

Condiciones de almacenamiento durante el estudio: la duración del estudio y las condiciones de almacenamiento deben cubrir la distribución, el almacenamiento y el período de uso.

TIPO DE ESTUDIO T ºC HUMEDAD TIEMPOSEstudios de larga duración 25± 2ºC 60%± 5% 12 mesesEstudios Intermedios 30± 2ºC 60%±5% dentro 6 mesesEstudios acelerados 40± 2ºC 75%±5% 6 meses

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE FFÁÁRMACOSRMACOS (FA VII)

Frecuencia de los ensayos: Estudios de larga duración ensayos cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo y luego anualmente.

Envases: Deben utilizarse los mismos que para la distribución de drogas.

Evaluación: Se deben emplear métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste de los datos sobre todos los lotes y lotes combinados de las curvas o rectas obtenidas. Es posible extrapolar datos del estudio de larga duración más allá del período de observación para poder extender la fecha de re-análisis, asumiendo que las características cinéticas permanecen invariables.

Rotulado: Debe incluir: rango de temperatura de almacenamiento, requisitos específicos para drogas que no admiten congelamiento, período de re-análisis.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA PRODUCTOS TERMINADOSPRODUCTOS TERMINADOS (FA VII)

El diseño se basa en los estudios durante la pre-formulación.

Selección de lotes: 3 lotes piloto en los envases propuestos.

Procedimientos y criterios: Deben cubrir las modificaciones durante el almacenamiento. Los procedimientos deben ser validados e indicadores de estabilidad. Determinar la eficacia y el contenido de los conservantes.

Especificaciones: Los límites deben determinarse a partir de la vida útil. Se deben incluir los límites máximos para los productos de degradación, tamaño de partícula y disolución.

Condiciones de almacenamiento durante el estudio: Los estudios deben cubrir las condiciones de almacenamiento durante la distribuciónalmacenamiento y el período de uso.

TIPO DE ESTUDIO TºC HUMEDAD TIEMPO

Estudios de larga duración 25± 2ºC 60%± 5% 12 mesesEstudios intermedios 30± 2ºC 60% ± 5% dentro de 6 mesesEstudios acelerados 40± 2ºC 75%± 5% 6 meses


Estudios intermedios: cuando durante los estudios acelerados se producen los siguientes cambios:

� Pérdida del 10% de potencia del valor inicial de valoración�Cualquier producto de degradación que exceda los límites�El producto excede sus límites de pH�Los resultados de la prueba de disolución están fuera de los límites especificados.�El producto no cumple con las especificaciones de apariencia y características físicas.

Frecuencia de los ensayos: estudios de larga duración cada 3 mesesdurante el primer año, cada 6 durante el segundo y luego anualmente.


Materiales de empaque: los estudios deben realizarse sobre el empaque final.

Evaluación: Se deben emplear métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste de los datos sobre todos los lotes y lotes combinados de las curvas o rectas obtenidas. Es posible extrapolar datos del estudio de larga duración más allá del período de observación para poder extender la fecha de vida útil, asumiendo que las características cinéticas permanecen invariables.


RESPONSABILIDAD DEL RESPONSABILIDAD DEL FARMACEUTICO EN LA FARMACEUTICO EN LA

FARMACIAFARMACIA

�Observar fecha de vencimiento. �Rotación de stock�Almacenar el medicamento en las condiciones ambientales indicadas en la monografía o como indica el rótulo�Observar el producto para detectar inestabilidad�Rotular los productos re-empaquetados, diluidos o mezclados con otros�Dispensar en frasco y cierre original�Informar y educar a los pacientes en lo que se refiere a almacenamiento y uso de los productos

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