11.maladii buloase

Embed Size (px)

Text of 11.maladii buloase

  • MALADII BULOASEProf. Dr. Clin Giurcneanu, Clinica DermatologieSpitalul Clinic de Urgen ELIAS1

  • FORMAREA BULEI - prin defect primar (genetic) sau secundar (imunologic, metabolic, enzimatic, toxic): - al sistemului de coeziune dintre keratinocite (bula intraepidermica) sau - al sistemului de coeziune dintre epiderm si derm (bula subepidermica)

  • COEZIUNEA INTERKERATINOCITARA este asigurata de proteine de adeziune de suprafata 2 clase : desmozomale si clasiceJONCTIUNI DE ADERENTA importante pentru mentinerea integritatii epiteliului dar si pentru transducerea semnalelor de activare intracelularaDESMOZOMII (maculae adherentes) in stratul spinos ME: disc cu diametru de 0,1-2 um, apar pe keratinocite dar nu pe cel. Langerhans sau melanocite au un domeniu transmembranar (desmogleine si desmocoline) si un domeniu citoplasmatic (desmoplakina I si II, plakoglobina, plakofilina) zona extracelulara legarea celula-celula zona intracelulara legarea filamentelor de keratina de mb. citoplasmatica

  • plectinadesmocolinadesmogleinaplakoglobinadesmoplakine I si IIdesmocalminaDESMOZOMIItonofilamentekaratine

  • JONCTIUNI INTERMEDIARE (zonulae adherentes)proteine transmembranare ce apartin caderinelor clasice implicate in adeziunea cel. Langerhans si a melanocitelor de keratinocite perturbarea jonctiunilor intermediare -> pierderea polarizarii, invazie si metastazare a celulelor epitelialeJONCTIUNI STRANSE (zonula occludens)- participa la formarea barierei selective a permeabilitatiiJONCTIUNI GAP- rol in schimburi intercelulare intre keratinociteCOEZIUNEA INTERKERATINOCITARA

  • ADERENTA DERMO-EPIDERMICA (JDE jonctiune dermo-epidermica) - compusa din diferite tipuri de colagen, proteoglicani, glicoproteine si proteine ce leaga Ca produse predominant de keratinocit realizeaza coeziunea intre derm si epiderm intervin in reglarea unor fenomene biologice (embriogeneza, crestere, diferentiere K, cicatrizare)MORFOLOGIE: ME: 3 compartimente distincteMembrana citoplasmica bazala a K str. bazal hemidesmozomi loc de insertie pentru tonofilamente dar si legatura cu mb bazala subiacentaMembrana bazala formata din lamina lucida (traversata de filamente de ancorare) si lamina densaDerm papilar superficial si reteaua fibroasa dermica contin fibre de ancorare

  • BMZKeratine 5 si 14HD: plectina,AgPB1, integrine 64,AgPB2 (colagen XVII) Lamina lucida (30-50 nm)Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IVFibrile de ancorare colagen tip VIIFilamente de ancorare (laminina)***Important - Interactiunea laminina 5 cu integrina 64 (versant epidermic) si cu colagen VII (versant dermic)

  • COMPLEXUL DE ADEZIUNE

    - tonofilamente, hemidesmozomi, filamente si fibre de ancorare, - asigura coeziunea intre derm si epiderm, dar este implicat si in transmiterea semnalelor de activare care regleaza functia keratinocitelor bazale (prin intermediul integrinei 64)CONSTITUENTII BIOCHIMICI AI JONCTIUNII DERMO-EPIDERMICE

    Hemidesmozomii complexe multiproteice formate din proteine citoplasmatice Ag BP1 (230KDa) si plectina - implicate in ancorarea filamentelor de keratina de placa citoplasmica a hemidesmozomilorproteine transmembranare Ag PB2 (180 KDa)-colagen tip XVII, integrine 64 (inactivarea genelor ce codifica subunitatile 6 si 4 conduce la absenta hemidesmozomilor cu decolari epiteliale masive)

  • Organizarea supramoleculara a MB depinde de 2 retele principale:

    Formata in jurul lamininei 5, lamininei 6 etc.Formata in jurul colagenului de tip IV - servesc ca suport pentru coeziunea dermo-epidermica

    !!! f.f. importanta coeziunea lamininei 5 cu integrina 64 (pe versantul epidermic) si cu colagenul VII (pe versantul dermic)

  • MECANISMELE DE FORMARE SI TIPURI DE BULE:1. Anomalie structurala si/sau functionala a sistemelor de adeziune (adesea ereditara)2. Leziune dobandita si specifica prin agent toxic, imunologic, metabolic

    DERMATOZE BULOASE AUTOIMUNE fixarea Ac de o molecula de adeziune sau de matricea extracelulara, care poate induce:- activarea sist. complementului -> recrutare de cel. Inflamatorii -> eliberare de enzime proteolitice, metaloproteinaze, citokine proinflamatorii perturbarea directa a functiei proteinei tinta transmisia de semnale intracelulareMai multi Ac dirijati contra aceleiasi molecule de adeziune se poate traduce clinic prin fenotipuri diferite (ex. PB si PC asociaza autoAc contra Ag PB 180 Kda)Invers, acelasi aspect clinic (ex. PB si forma inflamatorie a EBA) se asociaza cu autoAc dirijati contra unor proteine tinta distincte

  • TIPURI DE BULE:

    BULE INTRAEPIDERMICE 3 mecanisme:Bule acantolitice mecanism autoimun (pemfigus autoimun)- mecanism genetic (boala Hailey-Hailey, Darier)- alterarea neoplazica asociata cu alterarea expresiei unor molecule de adeziune de suprafata (keratoze actinice, carcinom spinocelular)- factori toxici exogeni (cantharidina)- toxine exfoliative bacteriene (impetigo bulos, epidermoliza stafilococica)

    Bule spongiotice- edem ce destinde spatiile intercelulare (eczeme, viroze, infectii micotice, inflamatii primitive ale dermului, maladii buloase epidermice sau subepidermice autoimune)

    Bule citolitice- necroza masiva a keratinocitelor- agresiune fizica, soc termic, traumatisme fizice sau chimice, NET, boala grefa contra gazda -> activare Fas si FasL, perforine, proteaze -> moarte celulara

  • 2. BULE SUBEPIDERMICE 3 grupe

    Intrabazale - clivaj prin celula bazala - mecanism ereditar (EBS), fenomene autoimune, toxice

    Jonctionale- clivaj in lamina lucida- ereditare (EBJ), fenomene autoimune (pemfigoid bulos)

    Subepidermice (distrofice) clivaj in lamina densa- ereditare (EBD), autoimune (EBA), fototoxice (PCT), infectioase (erizipel bulos)

  • DIAGNOSTICUL UNEI ERUPTII BULOASE

    Forme buloase ale bolilor obisnuit nebuloase Maladii buloase

    CRITERII CLINICE:

    Anamneza - pentru a distinge o boala buloasa congenitala/ereditara- f. important semne ce preced puseul bulosAspectul eruptiei- bule mai mici, vezicule (DH) bule mai mari (PB) bule egale (pemfigus vulgar) Leziuni asociate ale bulelor- pemfigoid (placi eritematoase si inflamatorii)- pemfigus (eruptie monomorfa din bule si eroziuni, prezenta leziunilor mucoase f. importanta pentru diagnostic)

  • CRITERII PARACLINICE:

    ex. citologic (Tzanck) util in eroziuni bucale, herpes simplex etc.

    ex. HP distinge bule subepidermice de intraepidermice, nu distinge maladiile buloase autoimune intre ele

    imunopatologia (IFD, IFI)

    imunochimie imunotransfer si imunoprecipitare ME utila pentru identificarea planului de clivaj

    tehnici de biologie moleculara f imp. pt diagnosticul antenatal si sfat genetic in forme de epidermoliza buloasa

  • EPIDERMOLIZE BULOASE EREDITARE

    Genodermatoze rare cu fragilitate epiteliala ce conduce la bule si eroziuni cutanate (+/- mucoase) prin clivaj intre epiderm si derm

    Clasificare 3 grupe dupa nivelul de clivaj in piele

    EB epidermolitice sau simple (EBS) clivaj in epidermEB jonctionale (EBJ) clivaj la jonctiunea dermo-epidermica (in membrana bazala)EB dermolitice sau distrofice (EBD) clivaj sub membrana bazala

    - Pentru diagnosticul EB, prima etapa este stabilirea nivelului de clivaj (studii ultrastructurale, Ac speciali, imunohistochimie)

  • BMZKeratine 5 si 14HD: plectina,AgPB1, integrine 64,AgPB2 (colagen XVII) Lamina lucida (30-50 nm)Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IVFibrile de ancorare colagen tip VIIFilamente de ancorare (laminina)

  • EBS (epidermolitice)

    cele mai frecvente EBH, clivaj in keratinocitele bazale epidermice fara alterarea membranei bazale in general transmitere AD nu au evolutie atrofica, cicatriciala sau milium

    Aspecte clinice: 3 forme

    EBS localizata (Weber Cockayne)- forma cea mai comuna de EBS, transmitere AD- eruptie buloasa palmo-plantara, din primii ani de viata- afecteaza predominant partea anterioara a piciorului- declansata de mers prelungit, caldura etc.

    2. EBS generalizata (Koebner)- de la nastere, eruptie buloasa extinsa- pare la nivelul zonelor de frecare, pe mucoasa bucala, pe maini, picioare, coate, genunchi, sezut etc.- declansate de socuri, frecari, caldura- vindecare fara cicatrici, se atenueaza spre pubertate

    3. EBS herpetiforma (Dowling Meara)- cea mai severa, bule de la nastere, pe tot corpul- asociaza keratodermie palmo-plantara, leziuni mucoase si unghiale- evolutia poate fi severa prin complicatii infectioase (septicemie) dar frecvent se amelioreaza spre varsta adulta

  • EBS

  • MECANISME MOLECULARE GENETICE

    EBS secundare mutatiilor ce ating cele 2 gene ale keratinocitelor 5 si 14, codate de gene localizate pe cromozomi diferiti: 17 (q12-21) si 12 (q11-13)

    Fenotipul (gravitatea) este conditionat de sediul si natura anomaliei moleculare ale acestor keratine, majoritatea sunt mutatii ale unui singur aminoacid (ex. arginina 125 in keratina 14 in EBS sau isoleucina 161 in keratina 5 in EBS)

  • EB jonctionale

    nivel de clivaj in lamina lucida transmise de regula AR

    Aspecte clinice:

    EBJ Herlitz (EB atrophicans gravis) forma cea mai grava, letala in cateva saptamani- primele leziuni apar de la nastere- cicatrizeaza lent dar fara sechele distrofice sau milium- placi intinse persistente -> denutritie, anemie, suprainfectie- apar leziuni mucoase care afecteaza alimentatia- complicatii urologice (hidronefroza, cicatrici uretrale)- stenoza pilorica- tes. cronice de granulatie (paronichie)- sdr. Bart oameni nascuti fara anumite zone ale pielii

    - prognostic grav, deces rapid (60%) prin complicatii infectioase si pierderi metabolice

  • EBJ asociata cu atrezie pilorica fragilitate epiteliala si atrezie pilorica asociata uneo