Embed Size (px)
Citation preview
12. Kolesterol
Sveučilište u SplituPrirodoslovno-matematički fakultet
Odjel za kemiju
prof. dr. sc. Maja Pavela-Vrančič
Kolesterol je sterol
Egzogeni kolesterol potječe iz hrane
Endogeni kolesterol je kolesterolsintetiziran de novo
Mjesto sinteze: većina stanica, citosol stanica jetre (glavno)i crijeva
Uloga kolesterola: sastojak membrana preteča u sintezi steroidnih hormona i žučnih soli preteča vitamina D
CH3
OH
CH3
CH3CH3
CH3
24%
38%
20%
8%10%
50% 12%
18%
10%
3% 7%
24%55%
15%
2%4%
triacilglicerol
fosfolipid
protein
esterificiranikolesterol
kolesterol
ostalo
9%
85%
3%1%2%
hilomikroni
LDL
VLDL
HDL
Lipoproteinski kompleksi dijele se prema gustoći
hilomikroni VLDL (Very Low Density
Lipoprotein) IDL (Intermediate Density
Lipoprotein) LDL (Low Density
Lipoprotein) HDL (High Density
Lipoprotein)
Kolesterol se prenosi lipoproteinskim kompleksima
Lipoproteinski kompleksi otapaju lipide isadrže signale za vezanje na plazma membranu stanica
jetra: de novosinteza
kolesterol
Izvori kolesterola
endogeni kolesterol
egzogeni kolesterol
triacil-gliceroli
lipidi i proteini
HILOMIKRONI
limfa
enterocit
masnekiseline
monoacil-gliceroli
esterificiranikolesterol
kolesterol kolesterol
Egzogeni kolesterol se u enterocitima esterificirai zajedno s trigliceridima ugrađuje u
lipoproteinski kompleks (hilomikroni)
lumentaknogcrijeva
ACAT
ACAT (acil-CoA:kolesetrol acil transferaza)
HILOMIKRONI – lipoproteinski kompleksi
apolipoproteini
fosfolipidikolesteroltrigliceridi
esterificirani kolesterol
Sastav kilomikrona:
1-2% proteini85-88% triacilgliceroli
~8% fosfolipidi~3% esterificirani kolesterol
~1% kolesterol
TAG
HILOMIKRONI pretežno se sastoje od triacilglicerola (TAG) također prenose u mastima topljive vitamine i kolesterol
kapilare
MASNO TKIVO MIŠIĆI
masne kiseline
acetil-CoA
JETRA
dihidroksiaceton fosfat
glicerol
glicerol
masne kiseline krvotok
lipoprotein lipaze
lipoprotein lipaze
hilomikroni
Na stjenkama kapilara srčanih i skeletnih mišića imasnog tkiva nalaze se lipoprotein lipaze (LPL)
Lipoprotein lipaze (LPL) hidroliziraju triacilglicerole iz hilomikrona
ostacihilomikrona
kapilara
lipoproteinlipaze
masno tkivo, mišići
hilomikroni ostaci
slobodne masne kiseline
tanko crijevo
Ostaci hilomikrona, obogaćeni esterificiranim kolesterolom,prenose se do jetre
jetra
Ostaci hilomikrona, obogaćeniesterificiranim kolesterolom,endocitozom se unose u jetru
JETRA
CITOSOL
acetil-CoA acetil-CoA
HSCoA tiolaza
(acetil-CoA acetiltransferaza)
acetoacetil-CoA
CH3 C
O
SCoA
Endogeni kolesterol se u jetri sintetizira iz acetil-CoApovratnom reakcijom koju katalizira tiolaza
CH3 C
O
SCoA
CH2 C
O
SCoAC
O
CH3
Kolesterol se ne sintetizira pri niskoj razina ATP !
kolesterol
mevalonat
acetoacetil-CoA + acetil-CoA HMG-CoA
acetil-CoA + acetoacetat
(ketonska tijela)
HMG-CoAreduktaza
HMG-CoA je ključni intermedijer usintezi kolesterola
HMG-CoA: hidroksimetilglutaril-CoAKofaktor HMG-reduktaze: NADPH
CITOSOL
MATRIKS
HMG-CoA sintaza
3 uzastopne reakcije uz utrošak 3 ATP
3 uzastopne reakcije uz utrošak 3 ATP
O P
O
O
O P
O
O
O
Skvalen je linearni intermedijer usintezi kolesterola
mevalonat(C6)
skvalen(C30)
Skvalen nastaje uzastopnom kondenzacijom 6 izoprenskih podjedinica
CH2 C
CH3
CH CH2CH2 C
CH3
CH CH2
izopentenilpirofosfat(C5)
izopren
O2
skvalenepoksidaza
skvalen skvalen epoksid
Skvalen epoksidaza je monooksigenaza: jedanatom kisika veže na supstrat, a drugi se reducira
Skvalen epoksid ciklizira u lanosterol – preteču kolesterola
skvalen epoksid
lanosterol
lanosterol
kolesterol
fosfolipidi
kolesterolkolesterol
Kolesterol se u jetri esterificira pomoću acil-CoAkolesterol aciltransferaze (ACAT)
esterificiranikolesterol
esterificiranikolesterol
acil-CoA kolesterolaciltransferaza
(ACAT)
esterificirani kolesterol se iz jetre luči u obliku VLDL lipoproteinskog kompleksa
esterificirani kolesterol i triacilglicerol
neesterificiranikolesterol
apolipoprotein
Nepolarna jezgra, okruženaampfipatskim omotačem
LIPOPROTEINSKI KOMPLEKSacil-CoAacil-CoA
adipozno tkivo, mišići
VLDL IDL
LDL
HDL
Vanjski put Unutrašnji put
ostaci
kapilare
adipozno tkivo, mišići
kapilare
jetra
slobodne masne kiseline slobodne masne kiseline
Putevi kruženja kolesterola
crijevanehepatičkotkivo
endogeni kolesteroli žučne soli
kolesteroliz hrane
lipoprotein lipazelipoprotein lipaze
LDLreceptor
endocitoza
hilomikroni
VLDL, IDL, LDL prenose endogeni kolesterol i triacilglicerole iz JETRE u TKIVO
VLDL prenosi endogeno sintetizirane triacilglicerole u MASNO TKIVO
LDL prenosi kolesterol u PERIFERNO TKIVO
Lipoproteinski kompleksi obavljajurazličite fiziološke zadaće
jetra
hilomikroni prenose egzogene triacilglicerole iz CRIJEVA u MIŠIĆE i MASNO TKIVO, a egzogeni kolesterol u JETRU
HDL prenosi kolesterol iz PERIFERNOG TKIVA u JETRU
LDLLDL
IDLIDL
HDLHDL
nehepatičko tkivo
nehepatičko tkivo
VLDLVLDL
TGTG
CLCL
hilomikroni
ostacihilomikrona
preteče HDLiz jetre i crijeva
tankocrijevo
kapilaremasno tkivo, mišići
Uloga LDL prijenos kolesterola iz jetre do
perifernog tkiva regulacija de novo sinteze
kolesterola
naziva se i “loš kolesterol”
mehanizam unosa: receptorom-posredovana endocitoza
LDL ima važnu ulogu u metabolizmu kolesterola
LDL receptor
vanstanična domena-vezuje ligand
ugljikohidratniostaci
transmembranskisegment
C-trerminalni kraj u citosolu
specifično veže apoB-100 i apoELDL receptor je transmembranski
glikoprotein
primarni izvorkolesterola: LDL
u stanici esterekolesterola hidrolizirajukisele lizosomske lipaze
razgradnja LDL na:aminokiseline
kolesterolmasne kiseline
Nehepatičke stanice opskrbljuju sekolesterolom iz plazme
klatrin
LDL receptor
LDLlizosom
recikliranjeLDL receptora
endosom
sekundarnilizosom
fosfolipidiesterificirani
kolesterol
apoB-100
endocitoza
Neesterificirani kolesterol se ugrađuje umembranu ili se esterificira radi pohrane
kolesterolkapljice
esterificiranogkolesterola
aminokiseline
LDLreceptor
ER
esterifikacija unutarstaničnog kolesterola pomoću acil-CoA:kolesterol aciltransferaze (ACAT)
pohrana u obliku kapljica esterificiranog kolesterola
visoka razina kolesterola u stanici: aktivira sintezu ACAT potiskuje sintezu LDL
receptora potiskuje sintezu HMG-CoA
reduktaze
sintezaLDL receptora
masnekiseline
LDL
lizosom
endosom
jezgra
slaganje HDL-a započinje u jetri i u crijevima, gdje se proizvodi apoA-I protein
HDL preuzima kolesterol npr. iz fibroblasta i makrofaga
kolesterol u lipoproteinskom kompleksu esterificira se pomoću lecitin:kolesterol aciltransferaze (LCAT)
jetra posjeduje specifične HDL- receptore (SR-B1)
dio esterificiranog kolesterola prenosi se na LDL ili VLDL pomoću CETP (cholesteryl ester transfer protein)
HDL preuzima kolesterol iz tkiva
nascentniHDL lipidima
obogaćen HDL
zreli HDL
endotelnestanice
glavno mjesto de novo sinteze kolesterola: jetra
odrasla osoba sintetizira 800 mg kolesterola na dan
kolesterol iz hrane potiskuje sintezu HMG-CoA reduktaze i dovodi do inaktivacije postojećih molekula enzima
Brzina sinteze kolesterola regulirana je količinomkolesterola koji se apsorbira iz hrane
reakcija koju katalizira HMG-reduktaza određuje ukupnu brzinu sinteze kolesterola
ključno kontrolno mjesto u sintezi kolesterola
dugoročna regulacija: regulacija biosinteze HMG-CoA reduktaze
pad razine LDL-kolesterola ili mevalonata u stanici: porast koncentracije HMG-CoA reduktaze
kratkoročna regulacija: kovalentna modifikacija HMG-CoA reduktaze fosforilacijom pomoći AMP-zavisne protein kinaze
fosforilirani oblik je manje aktivan
Regulacija HMG-CoA reduktaze
regulacija aktivnosti HMG-CoA reduktaze alosterička inhibicija kompetitivna inhibicija kovalentna modifikacija (fosforilacija) regulacija koncentracije enzima
regulacija brzine sinteze LDL receptora
regulacija aktivnosti ACAT reverzibilnom fosforilacijom (regulacija brzine esterifikacije i brzine uklanjanja slobodnog kolesterola)
Regulacija sinteze i prijenosa kolesterola
lipoproteinlipaze
IDL
LDL
slobodnemasnekiseline
VLDL
kapilare
Zdrava jetraNormalnafunkcija
LDL receptora
U zdravom organizmu: uravnotežena biosinteza,potrošnja i prijenos sprječavaju taloženje kolesterola
Koncentracija LDL u serumu ovisi o brzini kojom jetra uklanja IDL iz opticaja,što ovisi o broju LDL receptora
IDl i LDL sadržeapolipoproteinekoji se vežu naLDL receptor
povišena koncentracija kolesterola u krvi
uzrok: nedostatak LDL receptora
posljedica: kardiovaskularna oboljenja
VLDL
LDL
IDL
lipoproteinlipaze
slobodnemasnekiseline
Genetski neispravanLDL receptor
Porodična hiperkolesterolemija jegenetski poremećaj
lipoproteinlipaze
slobodnemasnekiseline
VLDL IDL
kolesteroliz hrane
Kolesterolom potisnutasinteza LDL receptora LDL
Prehrana bogata kolesterolom
Visoka koncentracija kolesterola iz hrane, u jetri potiskuje sintezu LDL-receptora
zbog nedostatka LDL-receptora smanjen je unos IDL i LDL
porast koncentracije LDL u krvi
esteri kolesterola talože se u raznim tkivima
kvržice kolesterola (ksantomi) nakupljaju se u koži i na tetivama
LDL se u krvi oksidira i kao takav nakuplja u makrofagima stvarajući “pjenaste stanice”
te stanice se hvataju za stjenke krvnih žila i sudjeluju u stvaranju aterosklerotičnih plakova
plakovi sužavaju krvne žile što dovodi do srčanog udara
HDL “dobri kolesterol” sadrži serumsku esterazu koja razgrađuje oksidirani LDL i tako štiti od koronarnih oboljenja
zdrava blaga arterija ateroskleroza ateroskleroza
Povećana koncentracija LDL i kolesterola u krvnoj plazmi uzrokuje aterosklerozu
glavni sastojak žuči sintetiziraju se u jetri pohranjuju i koncentriraju
u žučnom mjehuru djeluju u tankom crijevu
recikliraju se u jetru
5% žučnih soli metaboliziraju mikroorganizmi u debelom crijevu te se izlučuju: jedini put za izlučivanje kolesterola
Žučne soli su polarni derivati kolesterola
žučne soli
žučne soli
žučne soližučnesoli
žučnimjehur
žučnivod
tanko crijevo
jetra sinteza5%
gubitak5%
duodenum ileum
portalna vena
žučne soli pomažu otapanju lipida
iz hrane pomažu pri hidrolizi
lipida u probavnom sustavu
olakšavaju resorpciju produkata lipolize
Glavna žučna kiselina je glikokolat
R1 = OH
kolna kiselina glikokolna kiselina taurokolna kiselina
pozitivno nabijene polimerne smole vežu negativno nabijene žučne kiseline i uklanjaju ih putem stolice
potiče se u jetri prevođenje kolesterola u žučne soli
problem: pad koncentracije kolesterola u krvi potiče sintezu HMG-CoA reduktaze koja katalizira de novo sintezu kolesterola
smole
jetra
pretvorbakolesterola
žučne kiseline
izlučene žučne kiseline
crijeva
Polimerne smole smanjuju razinu kolesterolau krvi za 15-20%
Statini su moćni kompetitivni inhibitori HMG-CoA reduktaze
snizuju razinu kolesterola u krvi za 30%
pospješuje sintezu LDL receptora
pospješuje eliminaciju LDL iz plazme
kombinacijom polimernih smola i statina snizuje se razina kolesterola za 50-60%
SCoA
O
OHCOOH
R = H compactinR = CH3 lovastatin
mevalonat
HMG-CoA
2NADPH
2NADP+
+ HSCoA
HMG-CoAreduktaza
C COO-
OH
OH
CH3
CH3
R
O
OH
OHCOO-
O
CH3
Pleurotus ostreatus, jestiva gljiva sadrži lovostatin (2,8% suhe mase)
Morski proizvodi bogati kolesterolom
65 mg/100 g
152 mg/100 g
70 mg/100 g
148 mg/100 g
70 mg/100 g
svinjetina:102 mg/100 g
Fitosteroli su biljni steroli
smanjuju količinu kolesterolakoji se apsorbira iz hrane
Avokado je bogat -sitosterolom
kolesterol
sitosterol
Allium ursinum (divlji luk) aktivira makrofage i smanjuje proizvodnju LDL kolesterola
Kolesterol je preteča steroidnih hormona
estradiol
progesteron
kortizoltestosteron
aldosteron
pregnenolonkolesterol
transferaza
Intermedijeri u biosintezi kolesterola koriste se zasintezu dolikola, koenzima Q, bočnih lanaca hema
acetil-CoA HMG-CoA
HMG-CoA reduktaza
mevalonatpirofosfat
mevalonat
izopentenilpirofosfat
dimetilalilpirofosfat
izopenteniladenozin(tRNA)
geranil pirofosfat
farnezilpirofosfat
skvalensintaza
skvalen
kolesterol dolikolubikvinon
transferazatransferaza
farnezilprotein
geranilgeranilprotein
Iz 7-dehidrokolesterola nastaje vitamin D
UV zračenje
7-dehidrokolesterol
kolekalciferol(vitamin D3)
25-hidroksivitamin D3
1,25-dihidroksivitamin D3
koža
jetra
bubreg
Održava ravnotežu kalcija u organizmu
7-dehidrokolesterol
vitamin D3
oksidacija
UV zračenje
1,25-dihidroksivitamin D3
