of 25/25
1 Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dovato 50 mg/300 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 50 mg şi lamivudină 300 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă, de aproximativ 18,5 mm x 9,5 mm, marcat cu „SV 137” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Dovato este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienței umane (human immunodeficiency virus, HIV) tip 1 la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani şi greutate corporală de minimum 40 kg, fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază sau faţă de lamivudină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Dovato trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doze Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani şi greutate corporală de minimum 40 kg). Doza recomandată de Dovato la adulţi şi adolescenţi este un comprimat de 50 mg/300 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor Pentru cazurile în care este indicată ajustarea dozei din cauza interacţiunilor medicamentoase (de ex. rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5), este disponibil un preparat separat de dolutegravir. În aceste situaţii medicul trebuie să consulte rezumatul caracteristicilor produsului individual dolutegravir. Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Dovato, acesta trebuie să o administreze cât mai curând posibil, cu excepţia cazului în care doza următoare trebuie administrată în următoarele 4 ore. În cazul în care

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

  • View
    0

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dovato, INN-dolutegravir, lamivudineAcest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt
rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor
adverse.
Dovato 50 mg/300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare comprimat filmat conine dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 50 mg i
lamivudin 300 mg.
3. FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare alb, de aproximativ 18,5 mm x 9,5 mm, marcat cu „SV
137” pe una dintre fee.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaii terapeutice
Dovato este indicat pentru tratamentul infeciei cu virusul imunodeficienei umane (human
immunodeficiency virus, HIV) tip 1 la aduli i adolesceni cu vârsta peste 12 ani i greutate corporal
de minimum 40 kg, fr rezisten documentat sau suspectat clinic la clasa inhibitorilor de integraz
sau fa de lamivudin (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze i mod de administrare
Dovato trebuie prescris de ctre medici cu experien în tratamentul infeciei cu HIV.
Doze
Aduli i adolesceni (cu vârsta peste 12 ani i greutate corporal de minimum 40 kg).
Doza recomandat de Dovato la aduli i adolesceni este un comprimat de 50 mg/300 mg o dat pe zi.
Ajustarea dozelor
Pentru cazurile în care este indicat ajustarea dozei din cauza interaciunilor medicamentoase (de ex.
rifampicin, carbamazepin, oxcarbazepin, fenitoin, fenobarbital, suntoare, etravirin (fr
administrare de inhibitori de proteaz potenai), efavirenz, nevirapin sau tipranavir/ritonavir, vezi
pct. 4.4 i 4.5), este disponibil un preparat separat de dolutegravir. În aceste situaii medicul trebuie s
consulte rezumatul caracteristicilor produsului individual dolutegravir.
Doze omise
Dac pacientul omite o doz de Dovato, acesta trebuie s o administreze cât mai curând posibil, cu
excepia cazului în care doza urmtoare trebuie administrat în urmtoarele 4 ore. În cazul în care
2
urmtoarea doz trebuie administrat în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omis i va urma
schema obinuit de administrare.
Vârstnici
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de Dovato la pacienii cu vârsta de 65 ani i peste.
Nu este necesar ajustarea dozelor (vezi punctul 5.2).
Insuficien renal
Dovato nu este recomandat la pacienii cu clearance al creatininei < 50 ml/min (vezi punctul 5.2). Nu
este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar.
Insuficien hepatic
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat (grad Child-
Pugh A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienii cu insuficien hepatic sever (grad Child-
Pugh C); prin urmare, Dovato trebuie utilizat cu precauie la aceti pacieni (vezi pct. 5.2).
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea Dovato la copiii cu vârsta sub 12 ani sau cu o greutate mai mic de 40 kg nu
au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare pe cale oral.
Dovato poate fi administrat împreun cu sau fr alimente (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaii
4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Transmiterea HIV
Cu toate c s-a demonstrat c supresia viral eficient cu tratament antiretroviral reduce substanial
riscul de transmitere pe cale sexual, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea,
trebuie luate msuri de precauie în conformitate cu ghidurile naionale.
Reacii de hipersensibilitate
hepatice severe. Tratamentul cu Dovato i alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în
cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacii de hipersensibilitate (incluzând, dar fr a se
limita la erupii cutanate severe sau erupii cutanate însoite de creterea valorilor enzimelor hepatice,
febr, stare general de ru, oboseal, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul
cavitii bucale, conjunctivit, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizat starea
clinic, inclusiv aminotransferazele hepatice i bilirubina. Amânarea întreruperii tratamentului cu
Dovato sau cu alte substane active suspecte dup instalarea hipersensibilitii poate conduce la o
reacie alergic cu risc vital.
Greutatea i parametrii metabolici
Pe parcursul terapiei antiretrovirale se poate produce o cretere în greutate, precum i a nivelului
lipidelor i glucozei sanguine. Aceste modificri pot fi parial corelate cu nivelul de control al bolii i
cu stilul de via. În ceea ce privete lipidele, s-au înregistrat în unele cazuri dovezi ale unui efect al
tratamentului, dar în ceea ce privete creterea ponderal, nu exist dovezi solide ale unei corelaii cu
3
vreun tratament specific. Pentru monitorizarea lipidelor i glucozei sanguine se vor consulta ghidurile
consacrate pentru tratamentul infeciei cu HIV. Tulburrile lipidice trebuie tratate corespunztor din
punct de vedere clinic.
Boal hepatic
Pacienii cu hepatit B sau C cronic i tratai cu terapie antiretroviral combinat sunt expui unui risc
crescut de reacii adverse hepatice severe i posibil letale. În cazul administrrii concomitente de
tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se vor consulta i rezumatele caracteristicilor produselor
respective.
Dovato conine lamivudin, care este activ împotriva hepatitei B. Dolutegravir nu are activitate
împotriva acesteia. Lamivudina în monoterapie nu este considerat o opiune adecvat pentru
tratamentul hepatitei B, din cauza riscului mare de apariie a rezistenei la virusul hepatitic B. Din
acest motiv, în cazul administrrii Dovato la pacieni cu infecie concomitent cu virus hepatitic B este
în general necesar utilizarea unui antiviral suplimentar. Se vor consulta în acest sens ghidurile de
tratament.
În cazul în care se întrerupe administrarea Dovato la pacienii infectai concomitent cu virusul
hepatitic B, se recomand monitorizarea periodic a parametrilor funciei hepatice i markerilor
sugestivi pentru replicarea VHB, deoarece întreruperea tratamentului cu lamivudin poate cauza o
exacerbare acut a hepatitei B.
Pacienii cu disfuncie hepatic preexistent, inclusiv hepatit activ cronic prezint mai frecvent
valori anormale ale testelor funcionale hepatice pe parcursul terapiei antiretrovirale combinate i
trebuie monitorizai conform practicii clinice standard. Dac apar dovezi ale agravrii afectrii
hepatice la aceti pacieni, trebuie luat în considerare întreruperea temporar sau oprirea
tratamentului.
Sindromul de reactivare imun
Pacienii infectai cu HIV i cu deficien imun sever în momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC) pot prezenta o reacie inflamatorie la ageni patogeni oportuniti asimptomatici sau
reziduali care poate determina afeciuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de
reacii au fost observate în primele câteva sptmâni sau luni de la iniierea TARC. Lista de exemple
relevante include retinita cu citomegalovirus, infecii micobacteriene generalizate i/sau focale i
pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumit i PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate
i trebuie instituit tratamentul atunci când este cazul. De asemenea, a fost raportat apariia bolilor
autoimune (cum sunt boala Graves i hepatita autoimun) în contextul reactivrii imune; cu toate
acestea, timpul raportat pân la instalare este variabil i aceste evenimente pot s apar la multe luni
dup iniierea tratamentului.
La începutul terapiei cu dolutegravir, la unii pacieni cu infecie concomitent cu virusul hepatitei B
i/sau C s-au observat creteri ale testelor funciei hepatice care corespundeau sindromului de
reconstituire imun. În cazul pacienilor cu infecie concomitent cu virusul hepatitei B i/sau C se
recomand monitorizarea testelor funciei hepatice. (vezi „Boal hepatic” anterior în cuprinsul acestei
seciuni, precum i pct. 4.8).
Disfuncie mitocondrial dup expunerea in utero
Analogii nucleozidici i nucleotidici pot afecta funcia mitocondrial în grade variabile, afectarea fiind
cea mai pronunat în cazul stavudinei, didanosinei i zidovudinei. La copiii HIV-seronegativi expui
in utero i/sau dup natere la analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de disfuncie mitocondrial
corelate preponderent cu schemele de tratament care conineau zidovudin. Principalele reacii adverse
raportate sunt tulburrile hematologice (anemie, neutropenie) i cele metabolice (hiperlactatemie,
hiperlipazemie). Aceste reacii au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburri neurologice cu
4
debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). La momentul actual nu se cunoate dac
aceste tulburri neurologice au caracter tranzitoriu sau permanent. Aceste constatri trebuie luate în
considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezint simptome clinice
de etiologie necunoscut, în special de natur neurologic. Constatrile menionate nu influeneaz
recomandrile naionale actuale privind utilizarea tratamentului antiretroviral la gravide în scopul
prevenirii transmiterii verticale a infeciei cu HIV.
Osteonecroz
Cu toate c etiologia este considerat a fi plurifactorial (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
bifosfonai, consumul de alcool, imunosupresia sever, un indice ridicat de mas corporal), au fost
raportate cazuri de osteonecroz la pacienii cu boal HIV avansat i/sau expunere de lung durat la
TARC. Pacienii trebuie îndrumai s solicite sfatul medicului dac prezint dureri articulare, redoare
sau dificultate la micare.
Pacienii trebuie informai c terapia cu dolutegravir, lamivudin sau orice alt terapie antiretroviral
nu vindec infecia cu HIV i c pot s dezvolte în continuare infecii oportuniste i alte complicaii
ale infeciei cu HIV. Prin urmare, pacienii trebuie s rmân sub stricta supraveghere clinic a unor
medici cu experien în tratarea acestor boli asociate infeciei cu HIV.
Interaciuni medicamentoase
Doza recomandat de dolutegravir este de 50 mg de dou ori pe zi în cazul administrrii concomitente
cu rifampicin, carbamazepin, oxcarbazepin, fenitoin, fenobarbital, suntoare, etravirin (fr
administrare de inhibitori de proteaz potenai), efavirenz, nevirapin sau tipranavir/ritonavir (vezi
pct. 4.5).
Dovato nu trebuie administrat concomitent cu antiacide care conin cationi polivaleni. Se recomand
ca acestea din urm s fie administrate la 2 ore dup sau cu 6 ore înainte de Dovato (vezi pct. 4.5).
Atunci când este administrat împreun cu alimente, Dovato poate fi luat concomitent cu suplimente
sau multivitamine care conin calciu, fier sau magneziu. Atunci când este administrat pe stomacul gol,
se recomand ca suplimentele alimentare sau multivitaminele ce conin calciu, fier sau magneziu s fie
luate la 2 ore dup sau cu 6 ore înainte de Dovato (vezi punctul 4.5).
Dolutegravir a determinat creterea concentraiilor plasmatice de metformin. Se va avea în vedere o
ajustare a dozei de metformin la iniierea i încetarea administrrii concomitente de Dovato cu
metformin, pentru a menine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformin este eliminat pe cale renal
i, prin urmare, este important monitorizarea funciei renale în timpul tratamentului concomitent cu
Dovato. Aceast combinaie poate crete riscul de acidoz lactic la pacienii cu insuficien renal
moderat (stadiul 3a al clearance-ului creatininei 45– 59 ml/min) i se recomand o abordare prudent.
Este foarte important s se ia în considerare scderea dozei de metformin.
Asocierea Dovato cu cladribin nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Dovato nu trebuie administrat împreun cu alte medicamente care conin dolutegravir sau lamivudin,
cu excepia situaiilor în care se recomand o ajustare a dozelor de dolutegravir din cauza
interaciunilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Nu s-au efectuat studii privind interaciunile cu Dovato. Dovato conine dolutegravir i lamivudin,
prin urmare orice interaciuni care au fost identificate pentru fiecare dintre acestea sunt relevante
5
i lamivudin.
Dolutegravir este eliminat preponderent prin metabolizare de ctre uridin-difosfat-glucoronosil-
transferaz (UGT)1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4,
glicoproteinei P (gpP) i proteinei de rezisten în cancerul mamar (breast cancer resistance protein,
BCRP). Prin urmare, administrarea Dovato concomitent cu alte medicamentele care inhib UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/sau gpP poate crete concentraia plasmatic a dolutegravir.
Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori poate scdea concentraia plasmatic de
dolutegravir i reduce efectul terapeutic al acestuia.
Absorbia dolutegravir este redus de anumite substane antiacide care conin cationi metalici i
suplimente alimentare (vezi tabelul 1).
Lamivudina este eliminat pe cale renal. Secreia renal activ a lamivudinei în urin este mediat de
transportorul cationic organic (organic cation transporter, OCT) 2 i de transportorii polimedicament
i de extruziune a toxinelor (multidrug and toxin extrusion transporters, MATE-1 i MATE2-K). S-a
evideniat faptul c trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori) crete concentraiile plasmatice
ale lamivudinei, îns creterea rezultat nu a fost semnificativ clinic (vezi tabelul 1). Dolutegravir
este un inhibitor al OCT2 i MATE1; cu toate acestea, conform unei analize încruciate între studii,
concentraiile plasmatice de lamivudin au fost similare în prezena sau absena expunerii
concomitente la dolutegravir, ceea ce indic faptul c dolutegravir nu are niciun efect relevant asupra
expunerii in vivo la lamivudin. Lamivudina este, de asemenea, substrat al transportorului de captare
hepatic OCT1. Întrucât eliminarea pe cale hepatic are rol minor în clearance-ul lamivudinei, este
improbabil ca interaciunile medicamentoase cauzate de inhibiia OCT1 s fie semnificative clinic.
Cu toate c lamivudina este un substrat al BCRP i P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor
transportori de eflux s aib un impact clinic relevant asupra concentraiilor plasmatice de lamivudin
este foarte redus, având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolut a lamivudinei (vezi
punctul 5.2).
Efectul dolutegravirului i lamivudinei asupra farmacocineticii altor medicamente
In vivo, dolutegravir nu a avut niciun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza
datelor in vivo i/sau in vitro nu se anticipeaz o influen a dolutegravir asupra farmacocineticii
medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime sau transportori majori precum CYP3A4,
CYP2C9 i Pgp (pentru mai multe informaii vezi pct. 5.2).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali OCT2 i MATE1. In vivo, s-a observat la pacieni o
scdere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracia secretoare este dependent de transportul
OCT2 i MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crete concentraiile plasmatice ale medicamentelor a
cror excreie depinde de OCT2 sau MATE-1 (de exemplu, metforminul) (vezi tabelul 1 i pct. 4.3).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii anionici organici ai captrii renale (organic anion
transporters, OAT) 1 i OAT3. Având în vedere absena efectelor asupra farmacocineticii in vivo a
substratului OAT tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puin probabil. Inhibarea in vivo a OAT3
nu a fost studiat. Dolutegravir poate crete concentraiile plasmatice ale medicamentelor a cror
excreie este dependent de OAT3.
In vitro, lamivudina a inhibat OCT1 i OCT2, dar nu se cunosc consecinele clinice ale acestei
inhibiii.
sunt prezentate în tabelul 1.
6
Interaciunile dintre dolutegravir, lamivudin i medicamentele administrate concomitent sunt
prezentate în tabelul 1 (creterea este indicat prin "↑" , scderea prin "↓", nicio modificare prin "↔",
aria de sub curba variaiei în timp a concentraiei plasmatice prin "ASC", iar concentraia plasmatic
maxim observat prin "Cmax"). Tabelul nu trebuie s fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este
reprezentativ pentru categoriile studiate.
Tabelul 1: Interaciuni medicamentoase
Medicamente în funcie de
Etravirin fr inhibitori de
dolutegravir este de 50 mg de dou ori
pe zi la pacienii la care se administreaz
concomitent etravirin fr inhibitori de
proteaz potenai. Întrucât Dovato este
comprimat în doz fix, pe durata
administrrii concomitente a etravirinei
trebuie administrat un comprimat
punctul 4.2).
Darunavir+ritonavir+etravirin/
Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir
ASC 57%
Cmax 39%
C 75%
de 50 mg de dou ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
efavirenz. Întrucât Dovato este
utilizrii concomitente de efavirenz
trebuie administrat un comprimat
punctul 4.2).
Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir
expunerii similar celei
observate cu efavirenz,
din cauza induciei)
de 50 mg de dou ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
nevirapin. Întrucât Dovato este
utilizrii concomitente de nevirapin
trebuie administrat un comprimat
punctul 4.2).
Rilpivirin/dolutegravir Dolutegravir
ASC 12%
Cmax 13%
Cτ 22%
Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)
Tenofovir disoproxil
Emtricitabin, didanosin,
stavudin, tenofovir
alafenamid, zidovudin
cu tenofovir, didanosin, stavudin sau
zidovudin.
medicamente care conin emtricitabin
(vezi pct. 4.4)).
Inhibitori de proteaz
Atazanavir+ ritonavir/
dolutegravir Dolutegravir
ASC 62%
Cmax 34%
C 121%
Tipranavir+ritonavir/
dolutegravir Dolutegravir
ASC 59%
Cmax 47%
de 50 mg de dou ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
utilizrii concomitente de
tipranavir/ritonavir trebuie administrat
separat de dolutegravir, vezi punctul
4.2).
limitat de date, acestea nu au determinat
scderea eficienei în studii de Faz III.
Nu este necesar ajustarea dozei.
Lopinavir+ritonavir/
dolutegravir Dolutegravir
ASC 4%
Cmax 0%
C24 6%
Darunavir+ritonavir/
dolutegravir Dolutegravir
ASC 22%
Cmax 11%
C 38%
Alte medicamente antivirale
Daclatasvir/dolutegravir Dolutegravir
ASC 33%
Cmax 29%
C 45%
modificat concentraia plasmatic a
dozei.
Ledipasvir/sofosbuvir/
Sofosbuvir/
9
interaciunea.
Medicamente anti-infecioase
unic)
Lamivudin :
Antimicobacteriene
de 50 mg de dou ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
rifampicin. Întrucât Dovato este
utilizrii concomitente de rifampicin
trebuie administrat un comprimat
pct. 4.2).
Rifabutin/dolutegravir Dolutegravir
ASC 5%
Cmax 16%
Cτ 30%
(inducia enzimelor
Anticonvulsivante
de 50 mg de dou ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
inductori metabolici. Întrucât Dovato
utilizrii concomitente cu aceti
inductori metabolici trebuie administrat
un comprimat suplimentar de
Fenobarbital/dolutegravir
Fenitoin/dolutegravir
Oxcarbazepin/dolutegravir
Dolutegravir
Ranitidin Nu a fost studiat
interaciunea.
interaciunea.
Citotoxice
interaciunea.
eficacitii cladribinei în
pct. 4.4).
10,2 g, 13,4 g)/lamivudin
de lamivudin soluie
administrarea de lung durat a Dovato
împreun cu medicamente ce conin
sorbitol sau ali polialcooli cu aciune
osmotic sau alcooli derivai din
monozaharide (de exemplu xilitol,
a încrcturii virale cu HIV-1 în cazurile
în care administrarea concomitent de
lung durat nu poate fi evitat.
Antiacide i suplimente
administrarea Dovato (la minimum 2 ore
dup sau cu 6 ore înainte).
Suplimente de
cu alimente, Dovato poate fi luat
concomitent cu suplimente sau
magneziu. Dac se administreaz
11
cu 6 ore înainte.
dolutegravir împreuna cu aceste
repaus alimentar. Postprandial,
prin efectul alimentar, rezultând o
expunere similar cu cea obinut în
urma administrrii dolutegravir în stare
de repaus alimentar.
Multivitamine (care conin
Omeprazol Dolutegravir Nu este necesar ajustarea dozei.
Corticosteroizi
Antidiabetice
dat pe zi:
dou ori pe zi:
de metformin la iniierea i încetarea
administrrii concomitente de Dovato i
metformin, pentru a menine controlul
glicemiei. La pacienii cu insuficien
renal moderat trebuie luat în
considerare ajustarea dozei de
simultan cu Dovato, din cauza riscului
crescut de instalare a acidozei lactice la
pacieni cu insuficien renal moderat,
ca urmare a concentraiei crescute de
metformin (vezi pct. 4.4)..
de 50 mg de dou ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
suntoare. Întrucât Dovato este
care se utilizeaz concomitent suntoare
trebuie administrat un comprimat
pct. 4.2).
farmacodinamic asupra hormonului
cazul administrrii concomitente cu
4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea
Femei aflate la vârsta fertil
Femeile aflate la vârsta fertil trebuie s efectueze un test de sarcin înainte de începerea tratamentului
cu Dovato. Femeile aflate la vârsta fertil care iau Dovato trebuie s foloseasc mijloace contraceptive
eficace în timpul tratamentului.
Sarcin
Sigurana i eficacitatea terapiei duble nu a fost studiat la femeile gravide.
Datele preliminare ale unui studiu de supraveghere sugereaz o cretere a incidenei defectelor de tub
neural (0,9%) la mamele expuse la dolutegravir (o component a Dovato) la momentul concepiei,
comparativ cu mamele expuse la tratamente care nu conin dolutegravir (0,1%).
Incidena defectelor de tub neural la nivelul populaiei generale variaz între 0,5 i 1 cazuri la 1000 de
nscui vii (0,05-0,1%). Întrucât defectele de tub neural apar în primele 4 sptmâni ale dezvoltrii
fetale (când tuburile neurale sunt închise), acest risc potenial se refer la femeile expuse la
dolutegravir în momentul concepiei i în stadiile iniiale ale sarcinii. Din cauza riscului potenial de
defecte de tub neural, Dovato nu trebuie utilizat în primul trimestru de sarcin, cu excepia cazurilor în
care nu exist alternativ.
Peste 1000 de rezultate provenite de la femei gravide expuse la dolutegravir în al doilea i al treilea
trimestru de sarcin nu au evideniat un risc crescut de efecte malformative i efecte toxice feto/neo-
natale. Cu toate acestea, întrucât nu se cunoate mecanismul prin care dolutegravir poate afecta sarcina
la om, sigurana utilizrii în al doilea i al treilea trimestru de sarcin nu poate fi confirmat. Dovato
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dac beneficiul potenial justific riscul posibil pentru ft.
În studiile privind efectele toxice asupra funciei de reproducere derulate cu dolutegravir la animale nu
au fost identificate efecte adverse asupra dezvoltrii, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). S-a
evideniat faptul c dolutegravir traverseaz bariera placentar la animale.
Conform unui numr mare de date privind utilizarea lamivudinei la femeile gravide (peste 3000 de
rezultate obinute din primul trimestru de sarcin) nu s-au evideniat efecte toxice malformative.
Studiile la animale au indicat faptul c lamivudina poate inhiba replicarea ADN-ului celular (vezi pct.
5.3). Relevana clinic a acestor rezultate nu este cunoscut.
Disfuncie mitocondrial
Studiile in vitro i in vivo au demonstrat c analogii nucleozidici i nucleotidici pot afecta funcia
13
mitocondrial în grade variabile. La copiii HIV-seronegativi expui in utero i/sau dup natere la
analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de disfuncie mitocondrial (vezi pct. 4.4).
Alptarea
Nu se cunoate dac dolutegravir se excret în laptele uman. Datele toxicologice disponibile din
studiile la animale au evideniat excreia dolutegravir în lapte. La femelele obolan aflate în perioada
de lactaie care au primit o singur doz oral de 50 mg/kg la 10 zile post-partum a fost detectat
prezena dolutegravir în lapte în concentraii în general mai mari decât cele sanguine.
Pe baza datelor obinute de la peste 200 perechi mam/copil tratai pentru infecia cu HIV,
concentraiile serice ale lamivudinei la sugarii alptai de mame tratate pentru infecia cu HIV sunt
foarte sczute (<4% din concentraia plasmatic observat la mame) i scad progresiv pân la
concentraii nedetectabile atunci când copiii alptai ajung la vârsta de 24 sptmâni. Nu sunt
disponibile date privind sigurana administrrii lamivudinei la sugari cu vârsta mai mic de trei luni.
Se recomand ca femeile infectate cu HIV s nu îi alpteze copiii în nicio împrejurare pentru a evita
transmiterea HIV.
Nu exist date privind efectele dolutegravirului sau lamivudinei asupra fertilitii la brbai sau femei.
Studiile la animale nu au evideniat existena vreunui efect al dolutegravirului sau lamivudinei asupra
fertilitii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Dovato nu are nu are nicio influen sau are o influen neglijabil asupra capacitii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienii trebuie informai c s-au raportat cazuri de ameeli i
somnolen în timpul tratamentului cu dolutegravir. Atunci când se evalueaz capacitatea pacientului
de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avut în vedere starea clinic a acestuia i profilul
reaciilor adverse asociate cu Dovato.
4.8 Reacii adverse
Rezumatul profilului de siguran
Reaciile adverse raportate cel mai frecvent au fost cefaleea (3%), diareea (2%), greaa (2%) i
insomnia (2%).
Cea mai sever reacie advers raportat în asociere cu dolutegravir a fost o reacie de
hipersensibilitate care a inclus erupii cutanate tranzitorii i efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4).
Lista reaciilor adverse prezentat sub form de tabel
Reaciile adverse din experiena în cadrul studiilor clinice i dup punerea pe pia sunt enumerate în
tabelul 2 în funcie de clasificarea pe aparate, sisteme i organe i în funcie de frecvena absolut.
Categoriile de frecven sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai
puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10 000 i <1/1000), foarte rare (<1/10 000), cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Tabelul 2: Rezumatul sub form de tabel al reaciilor adverse asociate cu administrarea
Dovato pe baza experienei cu Dovato i substanele din compoziia sa în cadrul
studiilor clinice i dup punerea pe pia
Frecven Reacie advers
Foarte rare: aplazie eritrocitar pur
Tulburri ale sistemului imunitar:
imun (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: acidoz lactic
Mai puin frecvente ideaie suicidar*, tentativ de sinucidere*
*în special la pacienii cu antecedente de depresie sau boli
psihice.
Tulburri gastro-intestinale:
Rare: pancreatit
Tulburri hepatobiliare:
Rare: angioedem
Rare: rabdomioliz
Frecvente: Fatigabilitate
Investigaii diagnostice:
aspartataminotransferazei (AST)
Rare: Creteri ale valorilor amilazei
1 Aceast reacie advers a fost identificat în cadrul supravegherii dup punerea pe
15
pia pentru dolutegravir în asociere cu alte antiretrovirale. Categoria de frecven
„reacii rare” a fost estimat pe baza raportrilor dup punerea pe pia.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Modificri ale valorilor parametrilor biochimici
Dolutegravir s-a corelat cu o cretere a concentraiei plasmatice a creatininei în prima sptmân de
tratament atunci când a fost administrat împreun cu alte medicamente antiretrovirale. Creterile
creatininei plasmatice au fost înregistrate în primele patru sptmâni de tratament cu dolutegravir în
asociere cu lamivudin i s-au meninut la acelai nivel pe parcursul a 48 de sptmâni. În studiile
GEMINI combinate a fost observat o modificare medie fa de valorile iniiale de 10,3 µmol/l
(interval: -36,3 µmol/l - 55,7 µmol/l) dup 48 de sptmâni de tratament. Aceste modificri sunt
corelate cu efectul inhibitor al dolutegravir asupra transportorilor secreiei tubulare renale de
creatinin. Modificrile nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic i nu reflect nicio
modificare a ratei de filtrare glomerular.
Infecia concomitent cu virusul hepatitei B sau C
În studiile de Faz III pentru evaluarea dolutegravir în monoterapie a fost permis înscrierea
pacienilor cu infecie concomitent cu virusul hepatitei B i/sau C, cu condiia ca valorile parametrilor
hepatici la momentul iniial s nu depeasc de 5 ori limita superioar a valorilor normale (LSVN). În
general, profilul de siguran la pacienii cu infecie concomitent cu hepatit B i/sau C a fost similar
cu cel observat la pacienii fr infecie concomitent cu hepatit B i/sau C, dei frecvena valorilor
anormale ale AST i ALT a fost mai mare în subgrupul de pacieni cu infecie concomitent cu
hepatit B i/sau C pentru toate grupurile de tratament. Au fost observate creteri ale valorilor
parametrilor hepatici sugestive pentru sindromul de reconstituire imun la unii pacieni cu infecie
concomitent cu virusul hepatitei B i/sau C, la începutul tratamentului cu dolutegravir, în special la
cei al cror tratament împotriva hepatitei B a fost întrerupt (vezi pct. 4.4)
Parametrii metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creteri ale greutii corporale, concentraiilor lipidelor
plasmatice i glicemiei (vezi pct. 4.4).
Osteonecroz
Au fost raportate cazuri de osteonecroz, mai ales la pacienii cu factori de risc general admii, boal
HIV avansat sau expunere de lung durat la TARC. Frecvena acestora este necunoscut (vezi pct.
4.4).
Sindromul de reactivare imun
Pacienii infectai cu HIV i cu deficien imun sever la momentul iniierii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC) pot prezenta o reacie inflamatorie la infeciile asimptomatice sau oportuniste
reziduale. A fost raportat i apariia unor boli autoimune (cum sunt boala Graves i hepatita
autoimun); cu toate acestea, timpul raportat pân la debutul acestora este variabil i evenimentele în
cauz pot s apar la multe luni dup iniierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Copii i adolesceni
Nu exist date din studii clinice cu privire la efectele Dovato la copii i adolesceni. Efectul
componentelor individuale a fost investigat la adolesceni (12 pân la 17 ani).
Pe baza datelor limitate disponibile referitoare la utilizarea componentei dolutegravir sau a
componentei lamivudin în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul
adolescenilor (12 pân la 17 ani), nu au existat alte tipuri de reacii adverse în afara celor observate la
populaia adult.
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, astfel cum este menionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în urma supradozajului acut cu dolutegravir sau
lamivudin, cu excepia celor enumerate ca reacii adverse.
Nu exist un tratament specific pentru o supradoz de Dovato. În caz de supradozaj, pacientului
trebuie s i se acorde îngrijire suportiv, fiind monitorizat adecvat, dup cum este necesar. Deoarece
lamivudina este dializabil, hemodializa continu poate fi folosit în tratamentul supradozajului, îns
acest lucru nu a fost studiat. Întrucât dolutegravir se leag în proporie mare de proteinele plasmatice,
este puin probabil s fie îndeprtat semnificativ prin dializ.
5. PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1 Proprieti farmacodinamice
HIV, combinaii. Cod ATC: J05AR25
Mecanism de aciune
Dolutegravir inhib integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei i prin blocarea fazei de
transfer catenar a integrrii acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, faz care este esenial pentru
ciclul de replicare HIV.
Lamivudina, prin metabolitul su activ, 5'-trifosfatul (TP) (un analog pentru citidin), inhib revers
transcriptaza HIV-1 i HIV-2 prin încorporarea formei monofosfat în lanul de ADN viral, ducând la
oprirea formrii lanului. Lamivudin trifosfatul are afinitate semnificativ mai mic pentru ADN-
polimerazele celulelor gazd.
Activitatea antiviral în culturi celulare
S-a demonstrat c dolutegravir i lamivudina inhib replicarea tulpinilor de HIV obinute în laborator
sau izolate clinic într-un numr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate,
monocite/macrofage derivate din linii i culturi primare de celule mononucleare activate din sângele
periferic (PMBC) i monocite/macrofage. Concentraia de substan activ necesar pentru a
împiedica replicarea viral cu 50% (IC50 - concentraie inhibitorie maxim 50%) a variat în funcie de
tipul de virus i de tipul celulei gazd.
IC50 pentru dolutegravir din diverse tulpini de laborator folosind PBMC a fost de 0,5 nM, iar atunci
când s-au utilizat celule MT-4, a variat de la 0,7 la 2 nM. IC50 similare au fost observate pentru
tulpinile clinice izolate, fr nicio diferen major între subtipuri; într-o serie de 24 de tulpini izolate
HIV-1 ale ramurilor A, B, C, D, E, F i G i grupul O, valoarea medie a IC50 a fost de 0,2 nM (interval
0,02 – 2,14 ). Valoarea medie a IC50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nM (interval 0,09 –
0,61).
Valoarea median sau valorile medii ale IC50 pentru lamivudin împotriva tulpinilor de laborator de
HIV-1 a variat între 0,007 i 2,3 M. Valoarea medie a IC50 împotriva tulpinilor de laborator de HIV-2
(LAV2 i EHO) a variat între 0,16 i 0,51 M pentru lamivudin. Valorile IC50 ale lamivudinei
împotriva subtipurilor HIV-1 (A-G) au variat între 0,001 i 0,170 M, împotriva grupului O între
0,030 i 0,160 M, iar împotriva izolatelor HIV-2 între 0,002 i 0,120 M în celule mononucleare din
sângele periferic.
Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; i subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37
pacieni netratai din Africa i Asia au fost susceptibile la lamivudin (modificri < 3,0 ori ale IC50).
Izolatele din Grupul O de la pacieni netratai anterior cu antivirale, testate pentru activitatea
lamivudinei, au fost foarte sensibile.
Efectul serului uman
În ser uman 100 %, modificarea medie pentru activitatea dolutegravir a fost de 75 ori, rezultând o
valoare IC90 de 0,064 g/ml ajustat în funcie de proteine. Lamivudina are o farmacocinetic liniar
pe intervalul dozelor terapeutice i se leag în proporie mic de proteinele plasmatice (mai puin de
36%).
Rezistena
Tratamentul cu Dovato este indicat în absena rezistenei suspectate sau documentate la clasa
inhibitorilor de integraz i fa de lamivudin (vezi pct. 4.1). Pentru informaii referitoare la rezistena
in vitro i la rezistena încruciat fa de ali ageni din clasa inhibitorilor de integraz i INRT,
consultai RCP-urile pentru dolutegravir i lamivudin.
Niciunul dintre cei ase subieci ai grupului tratat cu asocierea dolutegravir - lamivudin sau dintre cei
patru subieci ai grupului tratat cu dolutegravir i CDF tenofovir disoproxil/emtricitabin care au
întrunit criteriile de retragere din cauza eecului virusologic pân în sptmâna 48 în studiile GEMINI-
1 (204861) i GEMINI-2 (205543) nu au dezvoltat rezisten la inhibitori de integraz sau INRT pe
parcursul tratamentului.
La pacienii netratai anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în Faza IIb i Faza III, nu s-a
observat dezvoltarea rezistenei la clasa inhibitorilor de integraz sau la INRT (n=1118, urmrire de
48-96 sptmâni).
Efectele asupra electrocardiogramei
Nu au fost observate efecte relevante ale dolutegravir asupra intervalului QTc la administrarea unor
doze ce depesc de aproximativ trei ori doza clinic. Nu au fost efectuate studii similare cu
lamivudin.
Eficacitatea i sigurana clinic
Eficacitatea Dovato este susinut de datele provenite din 2 studii de faz III identice, cu durata de 148
de sptmâni, randomizate, dublu-orb, multicentrice, cu grupuri paralele, controlate, de evaluare a
non-inferioritii, GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). În total, 1433 de subieci aduli cu
infecie cu HIV-1, neexpui anterior la antiretrovirale au fost tratai în cadrul studiilor. Au fost înrolai
subieci cu valori ARN HIV-1 plasmatice la screening de 1000 c/ml pân la ≤500 000 c/ml. Subiecii
au fost randomizai la tratament dublu cu dolutegravir 50 mg i lamivudin 300 mg administrate o dat
pe zi sau la dolutegravir 50 mg în asociere cu tenofovir disoproxil/emtricitabin 245/200 mg o dat pe
zi. Criteriul principal de evaluare a eficacitii pentru fiecare dintre studiile GEMINI a fost proporia
pacienilor cu valori ARN HIV-1 plasmatice <50 copii/ml la sptmâna 48 (algoritm snapshot pentru
populaia ITT-E). Terapia în regim orb va continua pân în sptmâna 96, fiind urmat de tratament
deschis pân în sptmâna 148.
La momentul iniial, conform datelor din analiza combinat, vârsta median a subiecilor era de 33 de
ani, 15% subieci erau de sex feminin, 68% de ras caucazian, 9% aveau boal în stadiul CDC 3
(SIDA), 20% prezentau valori ARN HIV-1 >100 000 copii/ml i 8% aveau un numr de celule CD4+
sub 200 celule per mm3; aceste caracteristici erau similare în ambele studii i brae de tratament.
18
Rezultatele la sptmâna 48 din studiile GEMINI-1 i GEMINI-2 au evideniat non-inferioritatea
asocierii dolutegravir-lamivudin fa de dolutegravir în asociere cu CDF tenofovir
disoproxil/emtricitabin. Aceast constatare a fost susinut de analiza combinat a datelor (vezi
tabelul 3).
Tabel 3 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat la sptmâna 48
(algoritm de analiz snapshot)
GEMINI-2*
95% )
Motive
Întrerupere din cauza lipsei eficacitii <1% <1%
Întrerupere din alte motive i încrctur viral
≥50 copii/ml <1% <1%
Modificarea ART <1% <1%
48 6% 5%
Întreruperea participrii la studiu din alte motive 4% 3%
Date lips în timpul ferestrei dar meninere în
studiu <1% 0%
n/N (%) n/N (%)
≤100 000
>100 000
≤200 50 / 63 (79%) 51 / 55 (93%)
>200 605 / 653 (93%) 618 / 662 (93%)
Sexul
Rasa
Vârst (ani)
<50 597 / 651 (92%) 597 / 637 (94%)
50 58 / 65 (89%) 72 / 80 (90%) * Rezultatele analizei combinate concord cu cele ale studiilor individuale, pentru care criteriul principal
de evaluare (diferena în proporia pacienilor cu <50 copii/ml ARN HIV-1 la sptmâna 48 pe baza
algoritmului snapshot pentru dolutegravir + lamivudin comparativ cu dolutegravir + tenofovir disoproxil /emtricitabin CDF) a fost întrunit. Diferena ajustat a fost de -2,6 (IÎ 95%: -6,7; 1,5) pentru
GEMINI-1 i de -0,7 (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2 cu o marj prespecificat pentru non-
inferioritate de 10%.
† Pe baza analizei stratificate CMH, ajustat pentru urmtorii factori de stratificare la momentul iniial:
ARN HIV-1 plasmatic (≤100 000 c/ml vs. >100 000 c/ml) i numr de celule CD4+
(≤200 celule/mm3 vs. >200 celule/mm3). Analiz combinat stratificat i în funcie de studiu. Evaluare
cu o marj de non-inferioritate de 10%.
N = numrul de subieci din fiecare bra de tratament
Copii i adolesceni
fost studiat la copii sau adolesceni.
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Dovato la una sau mai multe dintre subgrupele de copii i adolesceni în
tratamentul infeciei cu HIV.
5.2 Proprieti farmacocinetice
La administrarea în stare de repaus alimentar, dolutegravir s-a dovedit a fi bioechivalent sub aspectul
Cmax atunci când s-a comparat Dovato cu dolutegravir 50 mg administrat concomitent cu
lamivudin 300 mg. Valoarea ASC0-t pentru dolutegravir a fost cu 16% mai mare pentru Dovato decât
pentru dolutegravir 50 mg administrat concomitent cu lamivudin 300 mg. Aceast cretere nu este
considerat relevant clinic.
La administrarea în stare de repaus alimentar, lamivudina s-a dovedit a fi bioechivalent din punct de
vedere al ASC, atunci când s-a comparat Dovato cu lamivudin 300 mg administrat concomitent cu
dolutegravir 50 mg. Valoarea Cmax a lamivudinei din componena Dovato a fost cu 32% mai mare
decât a lamivudinei 300 mg administrate concomitent cu dolutegravir 50 mg. Valoarea mai mare a
Cmax pentru lamivudin nu a fost considerat relevant clinic.
Absorbie
Dolutegravir i lamivudina sunt absorbite rapid în urma administrrii orale. Biodisponibilitatea
absolut a dolutegravir nu a fost stabilit. Biodisponibilitatea absolut a lamivudinei administrate oral
la aduli este de aproximativ 80-85%. Pentru Dovato, durata median pân la atingerea concentraiei
plasmatice maxime (tmax) este de 2,5 ore în cazul dolutegravir i de 1,0 or în cazul lamivudinei, la
administrarea în condiii de repaus alimentar.
Expunerea la dolutegravir a fost în general similar la subiecii sntoi i la subiecii cu infecie cu
HIV-1. La subiecii aduli infectai cu HIV-1, în urma administrrii de dolutegravir 50 mg o dat pe zi,
parametrii farmacocinetici la starea de echilibru (media geometric [%CV]) în baza analizelor
farmacocinetice la nivelul populaiei au fost ASC(0-24) = 53,6 (27) g.h/ml, Cmax = 3,67 (20) g/ml i
Cmin = 1,11 (46) g/ml. În urma administrrii orale de doze multiple de lamivudin 300 mg o dat pe
zi timp de apte zile, media (CV) Cmax la starea de echilibru este de 2,04 µg/ml (26%) i media (CV)
ASC(0-24) este de 8,87 µg.h/ml (21%).
Administrarea unui singur comprimat de Dovato cu o mas bogat în grsimi a crescut ASC(0-) i Cmax
pentru dolutegravir cu 33% i, respectiv, 21% i a sczut Cmax a lamivudinei cu 30% comparativ cu
administrarea în condiii de repaus alimentar. Valoarea ASC(0-) pentru lamivudin nu a fost
influenat de administrarea cu o mas bogat în grsimi. Aceste modificri nu sunt semnificative din
punct de vedere clinic. Dovato poate fi administrat împreun cu sau fr alimente.
Distribuie
Volumul aparent de distribuie a dolutegravir (Vd/F) este de 17-20 l. Studiile privind administrarea
intravenoas de lamivudin au artat c volumul mediu aparent de distribuie este de 1,3 l/kg.
Dolutegravir se leag în proporie mare (>99%) de proteinele plasmatice umane conform datelor din
studiile in vitro. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice este independent de concentraia de
dolutegravir. Raportul concentraiei radioactive sanguine i plasmatice totale asociate medicamentului
a variat între 0,441 i 0,535, indicând o asociere minim a radioactivitii cu componentele celulare
sanguine. Fraciunea liber a dolutegravir în plasm este crescut în prezena unor valori mici ale
albuminei serice (< 35 g/l), dup cum se observ la subiecii cu insuficien hepatic moderat.
Lamivudina are o farmacocinetic liniar pe intervalul dozelor terapeutice i se leag în proporie
limitat de proteinele plasmatice in vitro (< 16%- 36% de albumina seric).
21
Dolutegravir i lamivudina sunt prezente în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subieci netratai
anterior care au urmat un regim stabil de administrare a dolutegravir cu abacavir/lamivudin,
concentraia de dolutegravir în LCR a avut valoarea medie de 18 ng/ml (comparabil cu a
concentraiei fraciei nelegate i mai mare decât IC50). Raportul mediu al concentraiilor de lamivudin
în LCR/ser la 2-4 ore dup administrarea pe cale oral a fost de aproximativ 12%. Nu se cunoate
amploarea real a penetrrii lamivudinei la nivel SNC i corelaia acesteia cu eficacitatea clinic.
Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin i masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, esutul
cervical i esutul vaginal au fost de 6-10% din valorile plasmatice corespunztoare la starea de
echilibru. ASC în lichidul seminal i în esutul rectal a fost de 7% i, respectiv, de 17% din valorile
plasmatice corespunztoare la starea de echilibru.
Metabolizare
Dolutegravir este în principal metabolizat pe calea UGT1A1 cu o component CYP3A minor (9,7%
din doza total administrat în cadrul unui studiu de echilibru al maselor derulat la om). Dolutegravir
este compusul predominant care circul în plasm; eliminarea renal a substanei active nemodificate
este sczut (< 1 % din doz). Cincizeci i trei la sut din doza oral total este excretat în materiile
fecale în form nemodificat. Nu se cunoate dac acest lucru se datoreaz integral sau parial
substanei active neabsorbite sau excreiei biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat
suplimentar pân la formarea compusului printe în lumenul intestinal. Treizeci i doi la sut din doza
oral total este excretat în urin, fiind reprezentat de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravir
(18,9% din doza total), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza total), precum i
de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza total).
Metabolizarea lamivudinei reprezint o cale minor de eliminare. Lamivudina este eliminat
preponderent pe cale renal, sub forma de lamivudin netransformat. Probabilitatea interaciunii
metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mic, având în vedere metabolizarea hepatic
redus a acesteia (5-10%).
Interaciuni medicamentoase
In vitro, dolutegravir a demonstrat absena inhibrii directe sau o inhibare slab (IC50>50 μM) a
enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP3A, a UGT1A1 sau UGT2B7, sau a transportorilor Pgp, BCRP, BSEP, a polipeptidei
transportoare de anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, a proteinei 2 asociat cu
rezistena la medicamente (MRP2) sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6
sau CYP3A4. Pe baza acestor date nu se estimeaz ca dolutegravir va afecta farmacocinetica
medicamentelor care constituie substraturi ale enzimelor sau proteinelor transportoare majore (vezi
pct. 4.5).
In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1.
In vitro, lamivudina nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (precum CYP3A4, CYP2C9 sau
CYP2D6) i a demonstrat o inhibiie slab sau absena oricrei inhibiii a OATP1B1, OAT1B3, OCT3,
BCRP i P-gp, MATE1 sau MATE2-K. Prin urmare, nu se anticipeaz c lamivudina va afecta
concentraiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.
Lamivudina nu a fost metabolizat semnificativ de ctre enzimele CYP.
Eliminare
Timpul de înjumtire plasmatic prin eliminare terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-
ul oral aparent (Cl/F) este de aproximativ 1 l/or la pacienii infectai cu HIV potrivit unei analize
farmacocinetice la nivelul populaiei.
Timpul de înjumtire plasmatic prin eliminare observat în cazul lamivudinei este de 18 pân la 19
ore. În cazul pacienilor tratai cu lamivudin 300 mg o dat pe zi, timpul de înjumtire intracelular
prin eliminare pentru lamivudin-TP a fost de 16-19 ore. Clearance-ul sistemic mediu pentru
lamivudin este de aproximativ 0,32 l/h/kg, predominant pe cale renal (> 70%) prin sistemul de
transport cationic organic. Studiile efectuate la pacieni cu insuficien renal au evideniat faptul c
eliminarea lamivudinei este afectat de disfuncia renal. La pacienii cu clearance al creatininei< 50
ml/min este necesar reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Corelaii farmacocinetice/farmacodinamice
Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecii infectai cu HIV-1 care au fost tratai cu
dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antiviral rapid i dependent de
doz, cu scderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Acest rspuns
antiviral a fost meninut timp de 3 pân la 4 zile dup ultima doz în grupul care a primit 50 mg.
Grupe speciale de pacieni
Copii
Farmacocinetica dolutegravir la 10 adolesceni (cu vârste între 12 i 17 ani) infectai cu HIV-1 i
expui anterior la tratament cu antiretrovirale a indicat c administrarea unei doze de 50 mg de
dolutegravir pe cale oral o dat pe zi a determinat un nivel de expunere la dolutegravir comparabil cu
cel observat la adulii tratai cu dolutegravir 50 mg pe cale oral, o dat pe zi.
Datele disponibile de la adolesceni tratai cu o doz zilnic de 300 mg de lamivudin sunt limitate.
Parametrii farmacocinetici sunt comparabili cu cei raportai la aduli.
Vârstnici
Analiza farmacocineticii dolutegravir la nivelul populaiei pe baza datelor obinute de la aduli
infectai cu HIV-1 a relevat absena oricrui efect clinic relevant al vârstei asupra expunerii la
dolutegravir.
Datele farmacocinetice pentru dolutegravir i lamivudin la subieci cu vârsta >65 ani sunt limitate.
Insuficien renal
Datele farmacocinetice pentru dolutegravir i lamivudin au fost obinute separat.
Clearance-ul renal al substanei active nemodificate este o cale minor de eliminare pentru
dolutegravir. A fost efectuat un studiu asupra farmacocineticii dolutegravir la pacieni cu insuficien
renal sever (CLcr < 30 ml/min). Nu au fost observate diferene farmacocinetice importante din punct
de vedere clinic între subiecii cu insuficien renal sever (Clcr <30 ml/min) i subiecii sntoi din
grupul martor corespunztor. Dolutegravir nu a fost studiat la pacieni dializai, îns nu sunt anticipate
diferene de expunere.
Studiile cu lamivudin au evideniat concentraii plasmatice (ASC) crescute la pacieni cu disfuncie
renal din cauza clearance-ului redus.
Pe baza datelor despre lamivudin, Dovato nu este recomandat la pacieni cu clearance al creatininei
< 50 ml/min.
Insuficien hepatic
Datele farmacocinetice pentru dolutegravir i lamivudin au fost obinute separat.
Dolutegravir este preponderent metabolizat i eliminat pe cale hepatic. O doz unic de dolutegravir
50 mg a fost administrat la 8 subieci cu insuficien hepatic moderat (clasa B Child-Pugh) i la 8
aduli sntoi corespunztori din grupul martor. Dei concentraia plasmatic total de dolutegravir a
23
fost similar, în cazul pacienilor cu insuficien hepatic moderat a fost observat o cretere de 1,5- 2
ori a fraciunii nelegate a dolutegravir comparativ cu subiecii sntoi din grupul martor. Ajustarea
dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat nu este considerat necesar. Efectul
insuficienei hepatice severe asupra farmacocineticii dolutegravir nu a fost studiat.
Datele obinute de la pacieni cu insuficien hepatic moderat pân la sever indic faptul c
farmacocinetica lamivudinei nu este afectat semnificativ de disfuncia hepatic.
Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor
Nu exist dovezi potrivit crora polimorfismele comune ale enzimelor ce metabolizeaz
medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o msur semnificativ din punct de
vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii
clinice de la subieci sntoi, subiecii cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) conferind o metabolizare lent
a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir i ASC cu 46% mai mare
comparativ cu subiecii ce prezentau genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n =
41).
Sexul
Analizele de farmacocinetic (FC) populaional pe baza datelor FC cumulate din studiile clinice în
care s-a administrat dolutegravir sau lamivudin în asociere cu alte ARV la pacieni aduli nu au
evideniat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului pacientului asupra expunerii la
dolutegravir sau lamivudin. Nu au fost înregistrate dovezi care s susin necesitatea ajustrii dozei
de dolutegravir sau lamivudin pe baza efectelor sexului asupra parametrilor FC.
Rasa
Analizele FC populaionale pe baza datelor farmacocinetice cumulate din studiile clinice în care s-a
administrat dolutegravir în asociere cu alte ARV la pacieni aduli nu au evideniat efecte clinic
relevante din punct de vedere al rasei pacientului asupra expunerii la dolutegravir. Farmacocinetica
dolutegravir dup administrarea unei doze unice pe cale oral la subieci din Japonia este aparent
similar cu parametrii observai la subieci din Occident (SUA). Nu au fost înregistrate dovezi care s
susin necesitatea ajustrii dozei de dolutegravir sau lamivudin pe baza efectelor rasei asupra
parametrilor FC.
Infecia concomitent cu virusul hepatitei B sau C
Analiza farmacocinetic populaional a evideniat faptul c infecia concomitent cu virusul hepatitei
C nu a avut nici un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la dolutegravir.
Datele farmacocinetice provenite de la subieci cu infecie concomitent cu hepatita B sunt limitate
(vezi punctul 4.4).
Nu sunt disponibile date privind efectele administrrii concomitente a dolutegravir i lamivudin la
animale.
Carcinogenitate i mutagenitate
Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii i
celule de mamifere i în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la roztoare. Lamivudina nu a
avut efecte mutagene în testele pe culturi bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, inhib
replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele limfomatoase
de oarece. Rezultatele a dou teste micronucleice in vivo pe obolan cu lamivudin au fost negative.
Studiile in vivo nu au evideniat activitate genotoxic pentru lamivudin.
Potenialul carcinogen al combinaiei dolutegravir cu lamivudin nu a fost testat. Dolutegravir nu s-a
dovedit a fi carcinogen în studiile de lung durat efectuate la oarece i obolan. În studiile de
24
carcinogenitate cu administrare oral de lung durat la obolan i oarece, lamivudina nu a
demonstrat potenial carcinogen.
Studii privind toxicitatea asupra funciei de reproducere
În studiile de toxicitate asupra funciei de reproducere la animale, s-a demonstrat c dolutegravir i
lamivudina traverseaz bariera placentar.
Administrarea oral de dolutegravir la femelele gestante de obolan în doze de pân la 1000 mg/kg i
zi, din ziua 6 pân în ziua 17 de gestaie nu a generat toxicitate matern, efecte toxice asupra
dezvoltrii sau efecte teratogene (expunere de 37,2 ori mai mare decât cea cu doza de 50 mg
administrat la om, pe baza ASC dup administrarea dozei unice în starea de repaus alimentar).
Administrarea oral de dolutegravir la femelele gestante de iepure în doze de pân la 1000 mg/kg i zi,
din ziua 6 pân în ziua 18 de gestaie nu a generat efecte toxice asupra dezvoltrii sau efecte
teratogene (expunere de 0,55 ori mai mare decât cea cu doza de 50 mg administrat la om, pe baza
ASC dup administrarea dozei unice în starea de repaus alimentar). La iepure, toxicitatea matern
(scderea consumului de alimente, cantiti reduse/inexistente de materii fecale/urin, suprimarea
creterii în greutate) a fost observat la administrarea a 1000 mg/kg (expunere de 0,55 ori mai mare
decât cea cu doza de 50 mg administrat la om, pe baza ASC dup administrarea dozei unice în starea
de repaus alimentar).
Lamivudina nu a fost teratogen în studiile efectuate la animale, îns au existat indicii privind
creterea incidenei deceselor embrionare precoce la iepure, la niveluri de expunere relativ sczute,
comparabil cu cele atinse la om. La obolan nu a fost observat un efect similar, chiar la niveluri de
expunere sistemic foarte mari.
Studiile privind efectele asupra fertilitii la obolani au demonstrat c dolutegravir sau lamivudina nu
are niciun efect asupra fertilitii masculine sau feminine.
Toxicitatea la doze repetate
Efectul tratamentului zilnic de lung durat cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de
toxicitate la administrarea de doze orale repetate la obolan (pân la 26 sptmâni) i la maimu (pân
la 38 de sptmâni). Efectul principal al dolutegravir a fost intolerana gastro-intestinal sau iritaii la
obolan i maimu la administrarea de doze ce genereaz expuneri sistemice de aproximativ 28,5 i,
respectiv, 1,1 ori expunerea clinic uman la doza de 50 mg, pe baza ASC dup administrarea dozei
unice în starea de repaus alimentar. Deoarece se consider c intolerana gastro-intestinal (GI) este
cauzat de administrarea local a substanei active, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvai
de determinare a siguranei pentru aceast toxicitate. Intolerana GI la maimue s-a produs la de 30 de
ori doza uman în mg/kg echivalent (pe baza a 50 kg la om), precum i de 11 ori doza uman în
mg/m2 echivalent pentru o doz clinic total de 50 mg zilnic.
6. PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienilor
Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare.
6.5 Natura i coninutul ambalajului
Flacoane de PEÎD (polietilen de înalt densitate) albe, opace, prevzute cu un capac cu sistem de
închidere securizat pentru copii, sigilate cu folie termosudat cu o fa de polietilen. Fiecare ambalaj
include un flacon care conine 30 de comprimate filmate.
Ambalaje multiple care conin 90 (3 ambalaje a câte 30) comprimate filmate.
6.6 Precauii speciale pentru eliminare
Fr cerine speciale la eliminare.
7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
ViiV Healthcare BV
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Medicamente http://www.ema.europa.eu.