1

2

1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y pirimidinas: usados como antitumorales y antivíricos

O B

OP

O

HO

HO

HO R

R= H Desoxirribosa (DNA)R= OH Ribosa (RNA)

Púricas:Adenina R1= NH2, R2= HGuanina R1= OH, R2= NH2

N

NN

N

R1

R2

1

32 4

56

78

9

Pirimidínicas:Citosina R1= NH2, R2= OH, R3=HTimina R1= NH2, R2= OH, R3=CH3UraciloR1= R2= OH, R3=H

N

N

R1

R3

R2

1

2

3

4

56

3

Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula

Biosíntesis de nucleótidos

a) síntesis de pirimidinas:

-ác. Dihidrorótico ác. Uridílico CITIDINA

glutamina

-ác. Desoxiuridílico ác. Timidílico TIMIDINA

4

5

6

5-FUactivado

7

b) síntesis de purinas

8

Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célulasí los nucleósidos o bases ( se metabolizan como si fueran “normales”)

ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS: cambio de sustituyentes, reemplazos bioisostéricos y farmacomodulación

- 5-fluoruracilo (5-FU): activado “in vivo” al 5-fluordesoxiuridílico: inhibidor irreversible de la TIMIDILATO SINTETASA, mucha mayor afinidad que el propio sustrato

- usado para cáncer de colon, mama, recto, piel

- se fosforila normalmente y se une a la enzima inhibiendo la producción de ácido timidílicoHN NH

O

O

F

9

5-FU

10

- 6-mercaptopurina y 6-tioguanina: antimetabolitos de bases púricas, o detienen la síntesis o se incorporan (como hipoxantina) y dan alteraciones irreversibles al ADN

N

N NH

N

SH

N

N NH

N

SH

H2N

6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA

- antimetabolitos de bases púricas no nucleosídicos: azaserina y DON, son antimetabolitos de la glutamina

N

N O

OCOOH

NH2N

N

OCOOH

NH2

DONAZASERINA

11

12

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

A) análogos de desoxiuridina:

O NHO

HO

NH

O

XX= I IODOXIURIDINA( se diferencia del metabolito comparable del 5-FUen que actúa como antimetabolito del timidílico y se incorpora al ADN tras fosforilarse)

X= CF3 TRIFLURIDINA actúa por ambos mecanismos

O

13

B) derivados de desoxirribosa: inhibidores de adenosina desaminasa, responsable de la degradación de adenosina, se usan para alargar la vida 1/2de análogos de nucleósidos degradados por esa enzima

O

HO

HO

N

N

N

NH

OH

DESOXICOFORMICINAAntimetabolitos de purina:

N

N

N

N

O

HO

HO

X

NH2

X=Cl CLADRIBINAX=F FLUDARABINA

14

C) Derivados de ribosa: antivirales

D) Modificaciones del azúcar : antivirales

E) Modificaciones de base y azúcar: antivirales

O NHO

HO

N

O

NH2I

Acción similar a IODOXIURIDINA,

cambiando I por otro atractor de e-

son inhibidores de timidilato sintetasa

FIAC: -D-2'-desoxi-2'-fluoro-arabinofuranosil-5-iodocitosina

F

15

1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas: catálisis de launión de monómeros para dar el ácido nucleico

Objetivo terapéutico: Topoisomerasas I y II, helicasas, metiltransferasas,recombinasas, endonucleasas, exonucleasas, enzimas de restricción, reparadoras de ADN. Pueden ser inhibidas por análogos de purinas y pirimidinas: vistospreviamente y que actúan por más de un mecanismo como se verátambién en intercalantes.

- 6-mercaptopurina- 8-azaguanina- iodoxiuridina

Muchos antivirales!!!

5-FU: es incorporado lugo de incorporar fosfato y azúcar por las polimerasas, dando ácidos nucleicos fraudulentos)

16

17

Nucleósidos con modificaciones en el azúcar inhibidores de ADNpolimerasas

1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de ribonucleótidos en desorribonucleótidos, hidroxiurea)

O

HO

HO

BASE

OH

adenina ARA-A o VIDARAVINA

citosina ARA-C o CITARABINA (leucemias agudas)

18

2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN

2a) covalentemente: enlaces cruzados entre hebras o en una de ellas

- activos “per se” - profármacos activables: fotólisis, oxidación o reducción

2b) no covalentemente: entre los pares de bases que distorsionan la doble hélice e interfieren acción de topoisomerasas I y II (ADN) y polimerasas (ARN)

- Formación de enlaces covalentes y/o no covalentes en los surcos mayor y menor del ADN, con los que interactúan las proteínas

19

2a) covalentemente: -activos “per se”

a) mostazas nitrogenadas (-haloalquilaminas): puente entre dos hebras

ClN

Cl

CH3

ClN

Cl

OH

O

ClN

Cl

NH2

O

OH

(TRANSPORTADOR)

OH

O

ONCl

Cl

MECLORETAMINA

( )3

CLORAMBUCILO

MELFALÁN/MEDFALÁN/ MEFALÁN ESTRAMUSTINA

Principal nucleófilo: N7-guanina, una vez alquilada predomina “enol” con másafinidad por timina que por citosina

-derivadas de:- arilo- fosforamida- carbamatos

Se las combinacon cromóforos

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