0Mikofenolat Mofetil Sbg Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah Pada Anak

  • Published on
    11-Aug-2015

  • View
    18

  • Download
    3

Transcript

<p>TINJAUAN PUSTAKA</p> <p>Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah pada AnakSudung O. PardedeDepartemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia</p> <p>ABSTRAK Sindrom nefrotik relaps-sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan sindrom nefrotik resisten steroid pada anak merupakan sindrom nefrotik bermasalah atau yang sulit diobati karena memerlukan steroid dosis tinggi atau imunosupresan lain dalam jangka lama yang dapat menimbulkan efek toksik. Berbagai imunosupresan, seperti siklofosfamid, klorambusil, levamisol, atau siklosporin-A, yang diberikan secara oral mapun intravena, memberikan hasil berbeda-beda dan kurang memuaskan. Mikofenolat mofetil (MMF) merupakan imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), yaitu enzim pada metabolisme purin, bekerja selektif, tidak kompetitif, dan reversibel. Pada glomerulonefritis, MMF dapat menurunkan proteinuria, meningkatkan laju filtrasi glomerulus, menyebabkan perbaikan klinis, dan remisi. Pada sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid, dengan pemberian MMF sebagian pasien tidak mengalami relaps dan penurunan fungsi ginjal saat pemberian siklosporin mengalami perbaikan hingga mencapai normal. Setelah pemberian MMF, 24/32 pasien (75%) tetap dalam keadaan remisi dan terjadi relaps pada 8/32 pasien (25%). Di antara pasien yang mengalami remisi, 7 pasien tetap remisi, sedangkan 17 lainnya relaps setelah MMF dihentikan, dan 13/17 pasien diterapi kembali dengan MMF dan terjadi remisi pada 5 pasien, 6 mengalami relaps jarang, dan 2 mengalami relaps sering. Dengan MMF, terjadi penurunan mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun. Pada sindrom nefrotik resisten steroid, proteinuria (yang diukur dengan rasio Up/c) turun dari 13,6 + 6 menjadi 3,5 + 2 dan menjadi 4 + 3 setelah 6 bulan dan 24 bulan pemberian MMF. Protein serum meningkat menjadi normal, dan hiperlipidemia (yang diukur dengan kadar kolesterol dan trigliserida) mengalami perbaikan bermakna. Edema menghilang pada semua pasien dan jumlah perawatan turun dari 4 kali menjadi 1 kali per tahun setelah pengobatan. Pada anak sindrom nefrotik bermasalah, MMF dapat digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan imunosupresan lain. MMF dapat menyebabkan remisi total, mengubah keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid dan menurunkan kejadian relaps. MMF dapat digunakan sebagai terapi sindrom nefrotik yang sulit diobati. Kata kunci: sindrom nefrotik, relaps sering, dependen steroid, resisten steroid, mikofenolat mofetil</p> <p>PENDAHULUAN Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang terdiri dari proteinuria masif, hipoalbuminemia (87% diekskresi melalui urin dalam bentuk MPAG. Konsentrasi MPA dan MPAG akan meningkat pada insufisiensi ginjal.5 Sebagai inhibitor, MMF bekerja secara selektif, tidak kompetitif, dan reversibel.5,11,12 MMF mengurangi pool GTP dalam limfosit dan monosit,5 menghambat proliferasi dan fungsi limfosit dan monosit serta menghambat pembentukan antibodi oleh limfosit B. Efek antiproliferatif MMF disebabkan oleh berkurangnya atau tidak adanya GTP dan atau dGTP. MMF juga menghambat rekruitmen limfosit dan monosit ke tempat inflamasi, menghambat migrasi sel, serta menghambat produksi sitokin dan growth factor dari limfosit dan makrofag seperti transforming growth factor (profibrotic peptide growth factor), platelet-derived growth factor, dan tumor necrosis factor-. 5,13 MMF dapat juga menurun-</p> <p>Jalur de novo</p> <p>Sintesis glikoprotein</p> <p>RNA</p> <p>Ribosa-5-P + ATP</p> <p>RNA</p> <p>GTP Salvage pathway 1 Guanosin GMP 3</p> <p>5-phosphoribosyl-1pyrophosphat (PRPP) 2 Inosin MP IMP dehydrogenase (IMPDH) Mycophenolic acid (MPA)</p> <p>ATP</p> <p>AMP 3</p> <p>deoksi GDP</p> <p>deoksi ADP</p> <p>deoksi GTP</p> <p>deoksi ATP</p> <p>DNA</p> <p>DNA</p> <p>Gambar 1 Biosintesis purin5</p> <p>Keterangan: HGRPTase PRPP Adenosin deaminase (ADA) Ribonuleotida reduktase</p> <p>CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012</p> <p>1734/3/2012 11:47:34 AM</p> <p>CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 173</p> <p>TINJAUAN PUSTAKAkan jumlah fibronektin dan jaringan kolagen pada interstitial ginjal sehingga mengurangi fibrosis. 13 MMF menghambat glikosilasi molekul adhesi selular dengan mengikat limfosit teraktivasi ke sel endotel teraktivasi.5,12,13 MMF akan mengurangi GTP dan menghambat transfer fukosa dan mannosa ke glikoprotein, yang merupakan molekul adhesi yang diperlukan untuk melekatkan leukosit ke sel endotel. Selain itu, MMF juga menghambat glikosilasi pasase protein yang disintesis melalui aparat Golgi dan vesikel sekretori. Pasase vesikel ini diatur oleh GTPase dan penurunan GTP akan menghalangi proses ini. Molekul adhesi permukaan, selektin, berperan pada interaksi awal antara leukosit dan sel endotel. 5 MMF juga menekan respons limfosit T terhadap sel allogenik dan antigen lain dan dapat menginduksi apoptosis limfosit T teraktivasi. Telah diketahui bahwa protein-G dapat mempengaruhi transduksi sinyal mitogenik terhadap limfosit T, dan penurunan GTP dapat mempengaruhi sistem transduksi tersebut. 5 Selain mengurangi nukleotida guanosin, MMF juga mengurangi tetrahidrobiopterin, yaitu kofaktor terhadap bentuk inducible nitric oxyde synthase (iNOS). Dengan demikian, MMF menekan produksi iNOS oleh nitric oxyde dan, akibatnya, terjadi kerusakan jaringan yang dimediasi oleh peroksinitrit. MMF juga mengurangi kadar GTP dalam monosit dan menekan sintesis DNA di dalam sel darah perifer. Efek jangka lama MMF dapat menurunkan produksi sitokin pro-inflamatorik dan meningkatkan produksi antagonis reseptor IL-1. MMF tidak menghambat GMP synthetase, enzim yang mengubah XMP menjadi GMP,5 dan tidak mempengaruhi eritropoiesis karena pada eritrosit, sintesis purin terjadi melalui jalur salvage. 14 PEMAKAIAN MMF MMF sebagai terapi sindrom nefrotik resisten steroid atau relaps pertama kali digunakan oleh Briggs dkk. (1998). Mereka melaporkan 8 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik yang terdiri dari 2 kelainan minimal, 1 glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS), 3 nefropati membranosa, dan 2 dengan nefritis lupus. MMF diberikan baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan steroid dosis rendah dan menyebabkan penurunan proteinuria dan stabilisasi kreatinin serum. 15 Pada tahun 2002, Choi dkk., melaporkan 46 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik bermasalah yang diobati dengan MMF selama &gt;3 bulan. Dengan pemberian MMF, terdapat penurunan proteinuria atau rasio Up/c secara bermakna dari 4,7 menjadi 1,1; peningkatan albumin serum secara bermakna dari 3,4 menjadi 4,1 g/dL, kolesterol serum turun dari 270 menjadi 220 mg/dL, dan terdapat perbaikan fungsi ginjal pada 4 dari 23 pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Tujuh pasien mengalami remisi total, 17 pasien mengalami remisi parsial, 5 pasien mengalami penurunan proteinuria. Sebanyak 16 pasien sindrom nefrotik mengalami perbaikan menjadi nonnefrotik. Sebagai kesimpulan, pada sebagian besar pasien glomerulopati primer, MMF dapat ditoleransi dan dapat memperbaiki sindrom nefrotik dengan fungsi ginjal yang tetap stabil.8 Meskipun pemakaian pada anak masih terbatas, MMF telah digunakan pada transplantasi ginjal seperti dilaporkan oleh beberapa penulis, antara lain Arbeiter dkk. (2000) melaporkan pada anak umur 16 tahun,14 Jacqz-Aigrain dkk. (2000) melaporkan pada 9 anak berumur 8,2 + 3,5 tahun,11 Bunchman dkk. (2001) melaporkan pada 100 anak berumur 3 bulan 18 tahun,16 David-Neto dkk. (2003) melaporkan pada 22 anak berumur 7,7 + 2,9 tahun. 17 MMF juga telah digunakan pada penyakit autoimun, seperti glomerulonefritis, vaskulitis, penyakit jaringan kolagen, nefritis lupus, sindrom Goodpasture, dan lain-lain.9,11,12,14,16-19 Filler dkk. (2003) melaporkan pemakaian MMF pada 15 anak dengan vaskulitis dan penyakit jaringan kolagen yang terdiri dari LES termasuk 1 dengan sindrom antibodi antifosfolipid, granulomatosis Wagener, sindrom Goodpasture, nefritis Henoch-Schonlein, dan nefritis tubulointerstitial berat. MMF diberikan dengan lama median 491 hari. Secara statistik terdapat penurunan proteinuria, peningkatan laju filtrasi glomerulus (LFG), peningkatan komplemen C3 dan C4, serta perbaikan klinis dan remisi selama pemberian MMF. Terdapat 1 pasien yang tidak mengalami perbaikan karena jangka pemberian yang pendek, dan 2 pasien mengalami relaps karena tidak patuh berobat. Satu pasien menjalani hemodialisis karena tidak responsif dengan metilprednisolon, dan dengan pemberian MMF terjadi perbaikan yaitu pasien tidak lagi menjalani hemodialisis dan LFG meningkat dari 7 menjadi 55 mL/menit/1,73 m2 LPB.18 Biasanya MMF diberikan dengan dosis 500 1200 mg/m2 LPB/hari 2 kali sehari. Filler dkk. (2003) menganjurkan pemberian MMF dengan dosis 850-900 mg/m2 LPB/hari atau 22 mg/kg berat badan, dengan rentang dosis 17-42 mg/kgbb/hari.18 The Pediatric MMF study group menganjurkan dosis MMF 15-30 mg/ kg BB atau 600 mg/m2 LPB/hari.7 Barletta dkk. (2003) memberikan MMF dengan dosis inisial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1200 mg/m2 LPB/hari. 14 Pemakaian MMF pada anak sebagai terapi sindrom nefrotik belum banyak dilaporkan, dan pertama kali dilaporkan oleh Chandra dkk. (2000).10 Kemudian beberapa peneliti melaporkan pemakaian MMF sebagai terapi sindrom nefrotik, yang dikombinasi dengan imunosupresan lainnya, dengan hasil yang baik.12,19,20 Dari penelusuran kepustakaan, MMF telah diberikan sebagai pengobatan sindrom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid meskipun dengan jumlah sampel yang terbatas. PENGOBATAN SINDROM NEFROTIK RELAPS SERING DAN DEPENDEN STEROID Barletta dkk. (2003) melaporkan pemberian MMF pada 14 pasien sindrom nefrotik berumur 41-190 bulan yang sudah diterapi dengan imunosupresan lain, seperti siklofosfamid dan siklosporin A. Ke-14 pasien ini terdiri dari 9 pasien sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid dan 5 pasien sindrom nefrotik resisten steroid. Sepuluh pasien diterapi dengan siklosporin A tetapi tidak dapat disapih karena selalu terjadi relaps jika siklosporin dihentikan, dan 4 lainnya tidak mendapat siklosporin A. MMF diberikan dengan dosis inisial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1.200 mg/m2 LPB/hari selama leukosit &gt;4.000/uL, diberikan 8-12 minggu. Selain itu, diberikan juga obat penghambat H2 untuk mencegah efek samping gangguan saluran cerna. Pada 10 pasien yang mendapat siklosporin, 5 pasien mendapat MMF monoterapi sebagai pengganti siklosporin dan mengalami remisi, dan pada 5 lainnya</p> <p>174CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 174</p> <p>CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012</p> <p>4/3/2012 11:47:35 AM</p> <p>TINJAUAN PUSTAKAdilakukan penyapihan siklosporin dan steroid yang dipantau selama 1-2 tahun dengan hasil 2 pasien tetap dalam keadaan remisi, 2 pasien mengalami relaps 1 kali tetapi responsif terhadap steroid jangka pendek, siklosporin dan MMF dihentikan pada 1 pasien dan tetap dalam keadaan remisi selama 10 bulan. Pada 4 pasien yang tidak mendapat siklosporin A, terdapat penurunan kejadian relaps per tahun dari 4,25 + 0,63 menjadi 1,75 + 0,48, dan 1 pasien tetap dalam keadaan remisi meskipun steroid dan MMF dihentikan. Pada penelitian ini, secara umum, rerata relaps 12 bulan sebelum dan saat pemberian MMF turun dari 2,85 + 0,4 menjadi 1,07 + 0,3, dan perbedaan ini bermakna secara statistik. Pada 2 pasien yaitu 1 dari kelompok yang mendapat siklosporin A dan 1 dari yang tidak mendapat siklosporin A, mengalami relaps 3 kali dalam 12 bulan pemberian MMF. Ada 6 pasien yang bebas dari siklosporin dan steroid setelah pemberian MMF dan 2 pasien tanpa relaps meskipun MMF dihentikan. Pada 2 pasien, MMF tidak dapat ditoleransi dan terdapat efek samping berupa sakit perut, diare, malaise, dan splenomegali. Pada ke-14 pasien ini, tidak terdapat leukopenia atau komplikasi infeksi. 19 Gellerman dan Querfeld (2004) melaporkan 7 anak sindrom nefrotik relaps sering dengan median umur 12,7 tahun (9-16 tahun) yang terdiri dari 6 sindrom nefrotik kelainan minimal dan 1 dengan GSFS. Semua pasien ini sudah mendapat siklosporin jangka lama dengan rerata 67,4 bulan dan 5 di antaranya mendapat obat alkylating dengan atau tanpa levamisol. Setelah terjadi remisi dengan steroid, diberikan MMF dengan dosis 500 mg/ m2 LPB 2 kali sehari dan dosis disesuaikan dengan kadar asam mikofenolat dalam darah antara 1,5 4,5 ug/ml. MMF diberikan selama 15,3 39 bulan (median 25,4 bulan). Selama pengobatan, 5 dari 6 pasien tidak mengalami relaps dan 1 pasien mengalami relaps dan pada saat relaps kadar asam mikofenolat dalam darah hanya 1 ug/mL. Pada 5 dari 6 pasien sindrom nefrotik kelainan minimal yang mengalami penurunan fungsi ginjal saat pemberian siklosporin terjadi perbaikan fungsi ginjal hingga mencapai normal setelah siklosporin dihentikan. Satu pasien GSFS dengan resisten steroid mendapat siklosporin selama 6,5 tahun yang mengalami remisi dengan steroid puls dan plasmaferesis. Lima bulan kemudian terjadi lagi relaps yang tidak responsif dengan siklosporin, steroid puls, dan plasmaferesis. Kemudian diberikan MMF sebagai tambahan siklosporin dan 6 minggu kemudian terjadi remisi total. Pasien tetap dalam keadaan remisi total selama 28 bulan dengan MMF dan siklosporin dosis rendah. Efek samping berupa akne konglobata juvenilis terjadi pada 1 pasien. Disimpulkan bahwa pada sindrom nefrotik relaps sering dengan kelainan minimal dan GSFS, MMF dapat memberikan remisi total dengan perbaikan fungsi ginjal tanpa efek samping yang berarti.20 Hogg dkk. (2004) melaporkan pemberian MMF pada 33 anak di 14 pusat nefrologi anak di Amerika dengan diagnosis sindrom nefrotik dependen steroid (81%) atau relaps sering (19%) dengan efek samping steroid yang serius. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui apakah MMF dapat mempertahankan keadaan remisi tanpa steroid dan apakah remisi dapat tetap bertahan apabila MMF dihentikan. MMF diberikan dengan dosis 600 mg/m2/hari dibagi 2 dosis selama 24 minggu dan kemudian di-tapering-off selama 4 minggu. Prednison dosis alternating diberikan sejak awal selama 16 minggu. MMF dihentikan pada 1 pasien ketika ia mengalami relaps hanya setelah 2 hari terapi, dan pasien ini tidak diperhitungkan lagi dalam hasil penelitian. Pada penelitian ini, didapatkan 8/32 pasien (25%) mengalami relaps sewaktu mendapat MMF (5 ketika mendapat MMF dan prednison dan 3 ketika mendapat MMF saja). Sebanyak 24 (75%) tetap dalam keadaan remisi selama pemberian MMF, 7 di antaranya tetap dalam keadaan remisi selama rerata 18,5 bulan (rentang 11-28 bulan) meskipun MMF telah dihentikan, dan 17 mengalami relaps setelah MMF dihentikan. Tiga belas di antara 17 pasien yang mengalami relaps ini mendapat MMF lagi dan 5 di antaranya mengalami remisi, 6 mengalami relaps jarang dan 2 mengalami relaps sering. Berdasarkan penelitian ini disimpulkan bahwa MMF efektif untuk mempertahankan keadaan remisi pada sindrom nefrotik dependen steroid dan frekuen relaps.21 Al-Akash dan Al-Makadma (2004) melaporkan pemberian MMF pada 9 pasien sindrom nefrotik dependen steroid dan relaps sering yang berumur 2,9 - 10 tahun (rerata 5,8 tahun) yang...</p>

Recommended

View more >