0Mikofenolat Mofetil Sbg Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah Pada Anak

CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012172

TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUANSindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang terdiri dari proteinuria masif, hipoalbumine-mia (<2,5 g/dL), edema anasarka, dan hiper-kolesterolemia. Sebagai pengobatan awal biasanya diberikan prednison. Respons terha-dap pengobatan dapat berbeda-beda, sehing-ga secara klinis sindrom nefrotik dapat dibagi menjadi sindrom nefrotik responsif steroid, sindrom nefrotik relaps jarang, sindrom nefro-tik relaps sering, sindrom nefrotik dependen steroid, sindrom nefrotik resisten steroid, dan sindrom nefrotik toksik steroid. Beberapa di antaranya, seperti sindrom nefrotik relaps se-ring, sindrom nefrotik dependen steroid, dan sindrom nefrotik resisten steroid sering dise-but sebagai sindrom nefrotik yang bermasalah

karena sulit diobati, dan memerlukan pembe-rian steroid berulang dalam jangka lama dan dosis tinggi atau pemberian imunosupresan lain dengan risiko terjadinya berbagai efek samping. Beberapa imunosupresan telah di-gunakan dalam pengobatan sindrom nefrotik bermasalah ini, antara lain kortikosteroid dosis tinggi, siklofosfamid, klorambusil, levamisol, takrolimus, vinkristin, atau siklosporin-A, baik per oral maupun intravena, dengan respons pengobatan yang berbeda-beda dan kurang memuaskan. Hasilnya, sebagian pasien re-sisten terhadap satu atau lebih obat imuno-supresan tersebut, sedangkan yang lain masih responsif tetapi menimbulkan berbagai efek samping, seperti risiko infeksi, trombosis, dan gagal ginjal.1,2 Oleh sebab itu, diperlukan

imunosupresan lain yang lebih efektif dengan efek samping seminimal mungkin.

Telah diketahui bahwa pada sindrom nefro-tik, terjadi disfungsi limfosit T sistemik yang mengeluarkan sitokin yang toksik terhadap membran basalis glomerulus.3 Sitokin ini me-nyebabkan perubahan muatan dan ukuran pada membran basalis glomerulus dan me-nimbulkan peningkatan permeabilitas din-ding glomerulus sehingga terjadi proteinuria.4 Diperkirakan bahwa obat yang mempenga-ruhi limfosit akan efektif dalam pengobatan sindrom nefrotik.5

Mikofenolat mofetil (mofetil mycophenolate, MMF) merupakan imunosupresan yang dapat

Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah pada Anak

Sudung O. Pardede Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

ABSTRAKSindrom nefrotik relaps-sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan sindrom nefrotik resisten steroid pada anak merupakan sindrom nefrotik bermasalah atau yang sulit diobati karena memerlukan steroid dosis tinggi atau imunosupresan lain dalam jangka lama yang dapat menim-bulkan efek toksik. Berbagai imunosupresan, seperti siklofosfamid, klorambusil, levamisol, atau siklosporin-A, yang diberikan secara oral mapun intravena, memberikan hasil berbeda-beda dan kurang memuaskan. Mikofenolat mofetil (MMF) merupakan imunosupresan baru yang meng-hambat enzim inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), yaitu enzim pada metabolisme purin, bekerja selektif, tidak kompetitif, dan re-versibel. Pada glomerulonefritis, MMF dapat menurunkan proteinuria, meningkatkan laju fi ltrasi glomerulus, menyebabkan perbaikan klinis, dan remisi. Pada sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid, dengan pemberian MMF sebagian pasien tidak mengalami relaps dan penurunan fungsi ginjal saat pemberian siklosporin mengalami perbaikan hingga mencapai normal. Setelah pemberian MMF, 24/32 pasien (75%) tetap dalam keadaan remisi dan terjadi relaps pada 8/32 pasien (25%). Di antara pasien yang mengalami remisi, 7 pasien tetap remisi, sedangkan 17 lainnya relaps setelah MMF dihentikan, dan 13/17 pasien diterapi kembali dengan MMF dan terjadi remisi pada 5 pasien, 6 mengalami relaps jarang, dan 2 mengalami relaps sering. Dengan MMF, terjadi penurunan mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun. Pada sindrom nefrotik resisten steroid, proteinuria (yang diukur dengan rasio Up/c) turun dari 13,6 + 6 menjadi 3,5 + 2 dan menjadi 4 + 3 setelah 6 bulan dan 24 bulan pemberian MMF. Protein serum meningkat menjadi normal, dan hiperlipidemia (yang diukur dengan kadar kolesterol dan trigliserida) mengalami perbaikan bermakna. Edema menghilang pada semua pasien dan jumlah perawatan turun dari 4 kali menjadi 1 kali per tahun sete-lah pengobatan. Pada anak sindrom nefrotik bermasalah, MMF dapat digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan imunosupresan lain. MMF dapat menyebabkan remisi total, mengubah keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid dan menurunkan kejadian relaps. MMF dapat digunakan sebagai terapi sindrom nefrotik yang sulit diobati.

Kata kunci: sindrom nefrotik, relaps sering, dependen steroid, resisten steroid, mikofenolat mofetil

CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 172CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 172 4/3/2012 11:47:34 AM4/3/2012 11:47:34 AM

173CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012

TINJAUAN PUSTAKA

menginhibisi proliferasi limfosit B dan T.5 MMF sudah digunakan untuk mengatasi reaksi pe-nolakan pada transplantasi ginjal dan dalam pengobatan penyakit autoimmun, termasuk glomerulonefritis, nefritis lupus,6-9 dan nefro-pati membranosa idiopatik.7 Pemakaian MMF pada dewasa sudah sering dilaporkan, tetapi pemakaian pada anak masih terbatas.5,6,7 Be-berapa penulis telah melaporkan pemberian MMF pada anak dengan hasil yang menjanji-kan. Pemberian MMF sebagai terapi sindrom nefrotik pada anak pertama kali dilaporkan oleh Chandra dkk. (2000).10

Makalah ini merupakan tinjauan pemakaian MMF pada sindrom nefrotik bermasalah pada anak.

MEKANISME KERJA MMFMMF bekerja menghambat enzim inosine monophosphate dehidrogenase (IMPDH) pada sintesis purin.5,11,12 Sebagaimana diketahui, sintesis purin dalam sel atau jaringan dapat terjadi melalui dua jalur utama, yaitu jalur de novo (de novo pathways) dan jalur “penyela-matan” (salvage pathways). Penentuan jalur yang digunakan bergantung pada enzim hy-phoxantine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Limfosit B dan T tergantung pada jalur de novo, sedangkan sel lain dapat meng-gunakan jalur salvage. Dengan demikian, da-pat dimengerti bahwa sintesis purin melalui jalur de novo sangat penting untuk respons proliferasi limfosit T dan B terhadap mitogen. Jalur salvage yang dikatalisasi HGPRTase tidak diperlukan dalam proliferasi limfosit dan pada jalur ini diperlukan 5-phosphoribosil-1-pyro-phosphate (PRPP).5

Jalur de novo dimulai dengan pembentukan nukleotida purin ribosa fosfat yaitu PRPP yang berasal dari sintesis ribosa-5P dan adenosin trifosfat (adenosine triphosphate, ATP) oleh enzim 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate syn-thetase (PRPP synthase). PRPP akan diubah menjadi inosin monofosfat (inosine mono-phosphate, IMP). IMP ini dapat juga berasal dari adenosin monofosfat (AMP) oleh enzim adenosin deaminase (ADA). IMP akan diubah menjadi guanosin monofosfat (GMP) oleh en-zim inosine 5-monophosphate dehydrogenase (IMPDH).

Enzim ribonukleotida difosfat reduktase akan mengubah ribonukleotida difosfat (ADP dan GDP) menjadi deoksiribonukleotida difosfat

(dADP dan dGDP), yang selanjutnya difosfo-rilasi menjadi dATP dan dGTP. Defi siensi ADA dapat menyebabkan penurunan jumlah dan fungsi limfosit T dan B, tetapi jumlah neutro-fi l, eritrosit, dan trombosit normal. Nukleotida guanosin (GMP, GDP, dan GTP) dan deoksiGTP (dGTP) akan menstimulasi enzim PRPP syn-thetase dan ribonukleotida reduktase dalam limfosit, sedangkan AMP, adenosin difos-fat (adenosine diphosphate, ADP), dan dATP menghambat enzim PRPP synthetase dan ribonukleotida reduktase. Kelebihan nukle-otida adenosin dan atau kekurangan nukle-otida guanosin dapat menurunkan pool PRPP. Peningkatan dATP dan atau pengurangan dGTP dapat menghambat aktivitas ribonuk-leotida reduktase, sehingga menurunkan pool substrat yang diperlukan untuk aktivitas polimerase DNA. Dengan kata lain, nukleotida guanosin dan deoksiguanosin dibutuhkan untuk respons proliferasi limfosit terhadap stimulasi antigenik dan mitogenik, sedangkan peningkatan nukleotida adenosin dan deok-siadenosin dapat menghambat proliferasi. Kekurangan GMP (serta GTP dan dGTP) oleh inhibisi IMPDH akan menimbulkan efek anti-proliferatif limfosit.5

MMF adalah prodrug yang dengan cepat dihidrolisis menjadi bentuk aktif, yaitu asam mikofenolat (mycophenolic acid, MPA). MPA akan dimetabolisme menjadi bentuk inaktif, yaitu glukuronida fenolik inaktif (mycophenolic acid glucuronide, MPAG). Kurang dari 1% MPA diekskresi melalui urin dan >87% diekskresi melalui urin dalam bentuk MPAG. Konsentrasi MPA dan MPAG akan meningkat pada insu-fi siensi ginjal.5

Sebagai inhibitor, MMF bekerja secara se-lektif, tidak kompetitif, dan reversibel.5,11,12 MMF mengurangi pool GTP dalam limfosit dan monosit,5 menghambat proliferasi dan fungsi limfosit dan monosit serta mengham-bat pembentukan antibodi oleh limfosit B. Efek antiproliferatif MMF disebabkan oleh berkurangnya atau tidak adanya GTP dan atau dGTP. MMF juga menghambat rekruitmen limfosit dan monosit ke tempat infl amasi, menghambat migrasi sel, serta menghambat produksi sitokin dan growth factor dari limfosit dan makrofag seperti transforming growth factor–β (profi brotic peptide growth factor), platelet-derived growth factor, dan tumor ne-crosis factor-α. 5,13 MMF dapat juga menurun-

Jalur de novo

RNA

GTP

GMP

deoksi GDP

deoksi GTP

DNA

RNA

ATP

AMP

deoksi ADP

deoksi ATP

DNA

Ribosa-5-P + ATP

5-phosphoribosyl-1-pyrophosphat (PRPP)

Inosin MP

Mycophenolic acid(MPA)

3 3

2

IMP dehydrogenase(IMPDH)

Sintesisglikoprotein

Salvage pathway

Guanosin1

Gambar 1 Biosintesis purin5

Keterangan:

1. HGRPTase – PRPP

2. Adenosin deaminase (ADA)

3. Ribonuleotida reduktase


CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012174

TINJAUAN PUSTAKA

kan jumlah fi bronektin dan jaringan kolagen pada interstitial ginjal sehingga mengurangi fi brosis. 13

MMF menghambat glikosilasi molekul adhesi selular dengan mengikat limfosit teraktivasi ke sel endotel teraktivasi.5,12,13 MMF akan mengu-rangi GTP dan menghambat transfer fukosa dan mannosa ke glikoprotein, yang merupa-kan molekul adhesi yang diperlukan untuk melekatkan leukosit ke sel endotel. Selain itu, MMF juga menghambat glikosilasi pasase protein yang disintesis melalui aparat Golgi dan vesikel sekretori. Pasase vesikel ini diatur oleh GTPase dan penurunan GTP akan meng-halangi proses ini. Molekul adhesi permukaan, selektin, berperan pada interaksi awal antara leukosit dan sel endotel. 5

MMF juga menekan respons limfosit T terha-dap sel allogenik dan antigen lain dan dapat menginduksi apoptosis limfosit T teraktivasi. Telah diketahui bahwa protein-G dapat mem-pengaruhi transduksi sinyal mitogenik ter-hadap limfosit T, dan penurunan GTP dapat mempengaruhi sistem transduksi tersebut. 5

Selain mengurangi nukleotida guanosin, MMF juga mengurangi tetrahidrobiopterin, yaitu kofaktor terhadap bentuk inducible ni-tric oxyde synthase (iNOS). Dengan demikian, MMF menekan produksi iNOS oleh nitric oxyde dan, akibatnya, terjadi kerusakan ja-ringan yang dimediasi oleh peroksinitrit. MMF juga mengurangi kadar GTP dalam monosit dan menekan sintesis DNA di dalam sel darah perifer. Efek jangka lama MMF dapat menu-runkan produksi sitokin pro-infl amatorik dan meningkatkan produksi antagonis reseptor IL-1. MMF tidak menghambat GMP synthetase, enzim yang mengubah XMP menjadi GMP,5 dan tidak mempengaruhi eritropoiesis karena pada eritrosit, sintesis purin terjadi melalui ja-lur salvage. 14

PEMAKAIAN MMF MMF sebagai terapi sindrom nefrotik resisten steroid atau relaps pertama kali digunakan oleh Briggs dkk. (1998). Mereka melaporkan 8 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik yang terdiri dari 2 kelainan minimal, 1 glomerulo-sklerosis fokal segmental (GSFS), 3 nefropati membranosa, dan 2 dengan nefritis lupus. MMF diberikan baik sebagai monoterapi mau-pun kombinasi dengan steroid dosis rendah

dan menyebabkan penurunan proteinuria dan stabilisasi kreatinin serum. 15

Pada tahun 2002, Choi dkk., melaporkan 46 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik ber-masalah yang diobati dengan MMF selama >3 bulan. Dengan pemberian MMF, terdapat penurunan proteinuria atau rasio Up/c secara bermakna dari 4,7 menjadi 1,1; peningkatan albumin serum secara bermakna dari 3,4 men-jadi 4,1 g/dL, kolesterol serum turun dari 270 menjadi 220 mg/dL, dan terdapat perbaikan fungsi ginjal pada 4 dari 23 pasien yang me-ngalami penurunan fungsi ginjal. Tujuh pasien mengalami remisi total, 17 pasien mengalami remisi parsial, 5 pasien mengalami penurunan proteinuria. Sebanyak 16 pasien sindrom nefrotik mengalami perbaikan menjadi non-nefrotik. Sebagai kesimpulan, pada sebagian besar pasien glomerulopati primer, MMF da-pat ditoleransi dan dapat memperbaiki sin-drom nefrotik dengan fungsi ginjal yang tetap stabil.8

Meskipun pemakaian pada anak masih terba-tas, MMF telah digunakan pada transplantasi ginjal seperti dilaporkan oleh beberapa penu-lis, antara lain Arbeiter dkk. (2000) melaporkan pada anak umur 16 tahun,14 Jacqz-Aigrain dkk. (2000) melaporkan pada 9 anak beru-mur 8,2 + 3,5 tahun,11 Bunchman dkk. (2001) melaporkan pada 100 anak berumur 3 bulan – 18 tahun,16 David-Neto dkk. (2003) melapor-kan pada 22 anak berumur 7,7 + 2,9 tahun. 17 MMF juga telah digunakan pada penyakit autoimun, seperti glomerulonefritis, vaskulitis, penyakit jaringan kolagen, nefritis lupus, sin-drom Goodpasture, dan lain-lain.9,11,12,14,16-19

Filler dkk. (2003) melaporkan pemakaian MMF pada 15 anak dengan vaskulitis dan pe-nyakit jaringan kolagen yang terdiri dari LES termasuk 1 dengan sindrom antibodi anti-fosfolipid, granulomatosis Wagener, sindrom Goodpasture, nefritis Henoch-Schonlein, dan nefritis tubulointerstitial berat. MMF diberikan dengan lama median 491 hari. Secara statistik terdapat penurunan proteinuria, peningkat-an laju fi ltrasi glomerulus (LFG), peningkatan komplemen C3 dan C4, serta perbaikan klinis dan remisi selama pemberian MMF. Terdapat 1 pasien yang tidak mengalami perbaikan ka-rena jangka pemberian yang pendek, dan 2 pasien mengalami relaps karena tidak patuh berobat. Satu pasien menjalani hemodialisis

karena tidak responsif dengan metilpredni-solon, dan dengan pemberian MMF terjadi perbaikan yaitu pasien tidak lagi menjalani hemodialisis dan LFG meningkat dari 7 men-jadi 55 mL/menit/1,73 m2 LPB.18

Biasanya MMF diberikan dengan dosis 500 - 1200 mg/m2 LPB/hari 2 kali sehari. Filler dkk. (2003) menganjurkan pemberian MMF de-ngan dosis 850-900 mg/m2 LPB/hari atau 22 mg/kg berat badan, dengan rentang dosis 17-42 mg/kgbb/hari.18 The Pediatric MMF study group menganjurkan dosis MMF 15-30 mg/kg BB atau 600 mg/m2 LPB/hari.7 Barletta dkk. (2003) memberikan MMF dengan dosis inisial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1200 mg/m2 LPB/hari. 14

Pemakaian MMF pada anak sebagai terapi sindrom nefrotik belum banyak dilaporkan, dan pertama kali dilaporkan oleh Chandra dkk. (2000).10 Kemudian beberapa peneliti melaporkan pemakaian MMF sebagai terapi sindrom nefrotik, yang dikombinasi dengan imunosupresan lainnya, dengan hasil yang baik.12,19,20 Dari penelusuran kepustakaan, MMF telah diberikan sebagai pengobatan sin-drom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid meskipun dengan jumlah sampel yang terbatas.

PENGOBATAN SINDROM NEFROTIK RELAPS SERING DAN DEPENDEN STEROIDBarletta dkk. (2003) melaporkan pemberian MMF pada 14 pasien sindrom nefrotik beru-mur 41-190 bulan yang sudah diterapi de-ngan imunosupresan lain, seperti siklofosf-amid dan siklosporin A. Ke-14 pasien ini terdiri dari 9 pasien sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid dan 5 pasien sindrom ne-frotik resisten steroid. Sepuluh pasien diterapi dengan siklosporin A tetapi tidak dapat disa-pih karena selalu terjadi relaps jika siklosporin dihentikan, dan 4 lainnya tidak mendapat sik-losporin A. MMF diberikan dengan dosis ini-sial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1.200 mg/m2 LPB/hari selama leukosit >4.000/uL, diberikan 8-12 minggu. Selain itu, diberikan juga obat penghambat H2 untuk mencegah efek samping gangguan saluran cerna. Pada 10 pasien yang menda-pat siklosporin, 5 pasien mendapat MMF monoterapi sebagai pengganti siklosporin dan mengalami remisi, dan pada 5 lainnya


175CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012

TINJAUAN PUSTAKA

dilakukan penyapihan siklosporin dan steroid yang dipantau selama 1-2 tahun dengan hasil 2 pasien tetap dalam keadaan remisi, 2 pasien mengalami relaps 1 kali tetapi responsif terha-dap steroid jangka pendek, siklosporin dan MMF dihentikan pada 1 pasien dan tetap dalam keadaan remisi selama 10 bulan. Pada 4 pasien yang tidak mendapat siklosporin A, terdapat penurunan kejadian relaps per tahun dari 4,25 + 0,63 menjadi 1,75 + 0,48, dan 1 pasien tetap dalam keadaan remisi meskipun steroid dan MMF dihentikan. Pada penelitian ini, secara umum, rerata relaps 12 bulan sebe-lum dan saat pemberian MMF turun dari 2,85 + 0,4 menjadi 1,07 + 0,3, dan perbedaan ini bermakna secara statistik. Pada 2 pasien yaitu 1 dari kelompok yang mendapat siklosporin A dan 1 dari yang tidak mendapat siklosporin A, mengalami relaps 3 kali dalam 12 bulan pem-berian MMF. Ada 6 pasien yang bebas dari sik-losporin dan steroid setelah pemberian MMF dan 2 pasien tanpa relaps meskipun MMF dihentikan. Pada 2 pasien, MMF tidak dapat ditoleransi dan terdapat efek samping berupa sakit perut, diare, malaise, dan splenomegali. Pada ke-14 pasien ini, tidak terdapat leukope-nia atau komplikasi infeksi. 19

Gellerman dan Querfeld (2004) melaporkan 7 anak sindrom nefrotik relaps sering de-ngan median umur 12,7 tahun (9-16 tahun) yang terdiri dari 6 sindrom nefrotik kelainan minimal dan 1 dengan GSFS. Semua pasien ini sudah mendapat siklosporin jangka lama dengan rerata 67,4 bulan dan 5 di antaranya mendapat obat alkylating dengan atau tanpa levamisol. Setelah terjadi remisi dengan ste-roid, diberikan MMF dengan dosis 500 mg/m2 LPB 2 kali sehari dan dosis disesuaikan dengan kadar asam mikofenolat dalam darah antara 1,5 – 4,5 ug/ml. MMF diberikan selama 15,3 – 39 bulan (median 25,4 bulan). Selama pengobatan, 5 dari 6 pasien tidak mengalami relaps dan 1 pasien mengalami relaps dan pada saat relaps kadar asam mikofenolat da-lam darah hanya 1 ug/mL. Pada 5 dari 6 pasien sindrom nefrotik kelainan minimal yang me-ngalami penurunan fungsi ginjal saat pembe-rian siklosporin terjadi perbaikan fungsi ginjal hingga mencapai normal setelah siklosporin dihentikan. Satu pasien GSFS dengan resisten steroid mendapat siklosporin selama 6,5 ta-hun yang mengalami remisi dengan steroid puls dan plasmaferesis. Lima bulan kemudian terjadi lagi relaps yang tidak responsif dengan

siklosporin, steroid puls, dan plasmaferesis. Kemudian diberikan MMF sebagai tambahan siklosporin dan 6 minggu kemudian terjadi remisi total. Pasien tetap dalam keadaan re-misi total selama 28 bulan dengan MMF dan siklosporin dosis rendah. Efek samping beru-pa akne konglobata juvenilis terjadi pada 1 pasien. Disimpulkan bahwa pada sindrom ne-frotik relaps sering dengan kelainan minimal dan GSFS, MMF dapat memberikan remisi to-tal dengan perbaikan fungsi ginjal tanpa efek samping yang berarti.20

Hogg dkk. (2004) melaporkan pemberian MMF pada 33 anak di 14 pusat nefrologi anak di Amerika dengan diagnosis sindrom nefro-tik dependen steroid (81%) atau relaps ser-ing (19%) dengan efek samping steroid yang serius. Penelitian ini dilakukan untuk menge-tahui apakah MMF dapat mempertahankan keadaan remisi tanpa steroid dan apakah remisi dapat tetap bertahan apabila MMF di-hentikan. MMF diberikan dengan dosis 600 mg/m2/hari dibagi 2 dosis selama 24 minggu dan kemudian di-tapering-off selama 4 ming-gu. Prednison dosis alternating diberikan se-jak awal selama 16 minggu. MMF dihentikan pada 1 pasien ketika ia mengalami relaps hanya setelah 2 hari terapi, dan pasien ini tidak diperhitungkan lagi dalam hasil penelitian. Pada penelitian ini, didapatkan 8/32 pasien (25%) mengalami relaps sewaktu mendapat MMF (5 ketika mendapat MMF dan prednison dan 3 ketika mendapat MMF saja). Sebanyak 24 (75%) tetap dalam keadaan remisi selama pemberian MMF, 7 di antaranya tetap dalam keadaan remisi selama rerata 18,5 bulan (rentang 11-28 bulan) meskipun MMF telah dihentikan, dan 17 mengalami relaps sete-lah MMF dihentikan. Tiga belas di antara 17 pasien yang mengalami relaps ini mendapat MMF lagi dan 5 di antaranya mengalami remi-si, 6 mengalami relaps jarang dan 2 mengalami relaps sering. Berdasarkan penelitian ini disim-pulkan bahwa MMF efektif untuk mempertah-ankan keadaan remisi pada sindrom nefrotik dependen steroid dan frekuen relaps.21

Al-Akash dan Al-Makadma (2004) melaporkan pemberian MMF pada 9 pasien sindrom nefro-tik dependen steroid dan relaps sering yang berumur 2,9 - 10 tahun (rerata 5,8 tahun) yang sudah mendapat levamisol atau siklofosfamid. Biopsi ginjal dilakukan pada 7 pasien dengan gambaran patologi anatomi glomerulonefri-

tis mesangial proliferatif. MMF diberikan de-ngan dosis 500-1087 mg/m2 LPB/hari (rerata 948 mg/m2/hari) dan difollow-up selama 4-20 bulan ( rerata 8,8 bulan). Delapan di antara 9 pasien mengalami perbaikan dengan menu-runnya mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun. Sampai akhir pengamatan, 6 pasien tidak mendapat prednison dan pada 3 pasien, prednison diturunkan. Hanya 1 pasien yang gagal dengan terapi MMF dan diganti dengan siklofosfamid. Disimpulkan bahwa MMF efektif dan aman menurunkan insidens dan risiko relaps sindrom nefrotik dependen steroid dan atau relaps sering. 22

Okada dkk. (2004) melaporkan 6 anak sin-drom nefrotik relaps sering dengan gamba-ran patologi anatomi kelainan minimal dan 1 dengan sindrom nefrotik resisten steroid dengan gambaran patologi anatomi GSFS. Se-mua pasien ini sudah diterapi dengan steroid dan siklosporin, dan 4 di antaranya mendapat siklofosfamid. MMF diberikan dengan dosis 750-1.000 mg/m2/LPB/hari dibagi 2 dosis dan dosis prednison diturunkan. Pada ke-6 pasien sindrom nefrotik relaps sering terjadi penurunan angka relaps dari 1,6 + 0,8 men-jadi 0,5 + 0,8 setelah terapi MMF, meskipun siklosporin sudah dihentikan dan prednison diturunkan, tetapi terdapat 1 pasien yang re-sisten terhadap MMF. Pada pasien sindrom nefrotik resisten steroid yang tidak responsif dengan siklosporin, MMF menyebabkan remi-si total meskipun steroid dihentikan. Efek sam-ping berupa gangguan saluran cerna ringan ditemukan pada 2 pasien dan tidak terdapat leukopenia. 23

PENGOBATAN SINDROM NEFROTIK RESISTEN STEROIDChandra dkk. (2000) melaporkan pemberian MMF pada seorang anak dengan sindrom nefrotik sejak umur 2 1/2 tahun dengan gam-baran patologi anatomi GSFS yang tidak re-sponsif terhadap prednison. Sejak itu pasien sering mengalami relaps dan pernah menda-pat siklofosfamid, metilprednisolon intravena, dan siklosporin A. Setelah didiagnosis sin-drom nefrotik resisten steroid dan mendapat enalapril, pasien diterapi dengan monoterapi MMF yang dosisnya dinaikkan secara ber-tahap. Gambaran laboratorium pada awal pengobatan memperlihatkan proteinuria per-sisten, rasio protein/kreatinin 1,3; albumin 4,0 g/dL; dan kolesterol 241 mg/dL. Enam bulan


CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012176

TINJAUAN PUSTAKA

kemudian, rasio protein/kreatinin turun men-jadi 0,11 dan kreatinin serum 1,0 mg/dL. Sebe-las bulan kemudian kreatinin serum 1,3 mg/dL; albumin 4,1 mg/dL; kolesterol 187 mg/dL; dan rasio protein/kreatinin 0,38. Pasien tetap dalam keadaan remisi selama 14 bulan den-gan pertumbuhan yang normal disertai remisi tanpa efek samping steroid. Pasien menga-lami relaps sewaktu pasien masih mendapat MMF, dan diterapi dengan metilprednisolon intravena dan MMF, dan terjadi remisi. Selama pemberian MMF, tidak terdapat gangguan saluran cerna, leukopenia, atau peningkatan enzim hati. Sebagai kesimpulan, MMF mono-terapi dapat menyebabkan remisi total selama 14 bulan pada sindrom nefrotik resisten ste-roid dan mengubah keadaan sindrom nefrotik resisten steroid menjadi responsif steroid. 10

Montane dkk. (2003) melaporkan pemberian MMF yang dikombinasi dengan pengham-bat angiotensin pada anak dengan sindrom nefrotik resisten steroid dengan gambaran patologi anatomi GSFS. Ada 9 pasien dengan awitan terjadinya sindrom nefrotik 2 hingga 15 tahun (rerata 9,2 + 5,4 tahun). Pasien ini sudah mendapat terapi steroid dosis tinggi baik per oral maupun intravena minimal 4 bulan. Semua pasien sudah diterapi dengan siklosporin dan atau takrolimus, dan 5 pasien diterapi dengan obat alkilating (siklofosfamid atau klorambusil) dengan hasil yang tidak me-muaskan. MMF diberikan dengan dosis 250 hingga 500 mg/m2/LPB per hari, maksimum 2 gram per hari setelah metilprednisolon infus dosis 15 mg/kgbb sekali seminggu, selama 4-8 minggu. Kemudian diberikan pengham-bat angiotensin converting enzyme (enalapril atau kaptopril) atau penghambat reseptor an-giotensin II (losartan atau kandesartan). Fungsi ginjal tetap stabil pada 8 pasien, tetapi pada 1 pasien terdapat penurunan fungsi ginjal men-jadi gagal ginjal terminal karena tidak teratur berobat. Rerata LFG sebelum pemberian MMF 118 + 35 mL/menit/1,73 m2 dan menjadi 104 + 37 mL/mnt/1,73 m2 setelah 24 bulan. Pro-teinuria yang diukur dengan rasio Up/c turun dari 13,6 + 6 menjadi 3,5 + 2 setelah 6 bulan dan menjadi 4 + 3 setelah 24 bulan pembe-rian MMF. Tiga pasien mengalami remisi total dan 6 mengalami remisi parsial setelah 6 bu-lan. Protein serum meningkat menjadi normal meskipun rerata albumin masih <3 g/dL pada bulan ke-24. Selain itu, metabolisme lemak, kolesterol, dan trigliserida plasma mengalami

perbaikan secara bermakna pada semua pa-sien. Edema menghilang pada semua pasien dalam 2 bulan pengobatan. Jumlah perawa-tan menurun dari 4 kali pe tahun sebelum pengobatan menjadi 1 kali per tahun sete-lah pengobatan. Menghilangnya edema dan penurunan jumlah perawatan merupakan respons klinik yang sangat bermakna pada pemberian kombinasi MMF dan pengham-bat angiotensin. Efek samping steroid seperti obesitas juga berkurang. Sebagai kesimpulan, kombinasi MMF dan penghambat angioten-sin dapat menanggulangi masalah pada GSFS serta mengurangi efek samping pengobatan konvensional, namun masih diperlukan pene-litian lebih lanjut.12

Voznosenskaya dkk., (2004) melaporkan 8 anak dengan sindrom nefrotik resisten steroid berumur 11,6 + 0,87 tahun pada saat pembe-rian MMF, dengan gambaran patologi anatomi GSFS pada 3 pasien, glomerulonefritis mesan-gial proliferatif 4 pasien, dan glomerulonefritis kresentik pada 1 pasien. Pasien sudah diterapi dengan metilprednisolon puls dan siklofosfa-mid, dan 1 pasien pernah mendapat siklospo-rin. MMF diberikan dengan rerata dosis 1000 mg/m2/hari (rentang dosis 843-1087) selama 12-24 bulan. Selain MMF diberikan juga in-hibitor angiotensin converting enzyme serta prednisolon dengan dosis yang di-tapering. Setelah pengobatan, terdapat hasil berupa remisi total pada 2 pasien, remisi partial pada 3 pasien, penurunan kadar proteinuria pada 3 pasien, dan 1 pasien tidak responsif.24

Okada dkk. (2004) melaporkan 1 pasien sin-drom nefrotik resisten steroid dengan gamba-ran patologi anatomi GSFS dan sudah diterapi dengan siklosporin. Pada pasien ini, MMF menghasilkan remisi total meskipun steroid telah dihentikan. 23

INTERAKSI DAN EFEK SAMPING MMFAntasid aluminium dapat menghambat ab-sorbsi MMF. Kolestiramin dapat menurunkan kadar MPA plasma, mungkin karena mengikat MPA dalam usus. Dengan demikian sebaiknya dihindari pemberian MMF dengan antasid dan kolestiramin. Asiklovir dan gansiklovir da-pat berkompetisi dengan MPAG untuk sekresi tubular sehingga meningkatkan kadar MPAG dan antivirus tersebut dalam darah.5

Efek samping MMF terutama adalah gang-

guan gastrointestinal dan hematologis, se-perti muntah, diare, dan leukopenia. Selain itu, kejadian infeksi meningkat terutama sepsis oleh cytomegalovirus.5 Meskipun disebutkan bahwa eritropoiesis tidak dipengaruhi oleh MMF, tetapi telah dilaporkan terjadinya anemia setelah MMF. Arbeiter ddk. (2000) melaporkan terjadinya aplasia eritroid setelah pemberian MMF.14 Filler dkk. (2003) melaporkan diare dan leukopenia masing-masing pada 1 di antara 15, dan infeksi virus berat pada 2/15 pasien.18 Barletta dkk. (2003) melaporkan efek samping sakit perut, diare, malaise, dan splenomegali pada 2/14 pasien, dan tidak terdapat efek samping leukopenia dan infeksi.19 Briggs dkk., (1998) melaporkan efek samping pada 3 di antara 30 pasien berupa peningkatan enzim hati, gastritis berat dan diare, dan limfoma se-telah 6 bulan pemberian MMF.6

Jacgz-Aigrain dkk. (2000) melaporkan gang-guan gastrointestinal berupa nyeri abdo-men, diare, mual, dan muntah pada 5 dari 9 pasien. Pada 1 pasien terjadi anoreksia berat, penurunan berat badan, diare, dan pada 4 pasien terjadi nyeri abdomen yang menga-lami perbaikan setelah dosis dikurangi atau obat dihentikan.11 Dosis MMF dikurangi 25% sampai 33% bila terdapat gejala gastrointesti-nal yang berat atau persisten. MMF dihentikan untuk sementara bila jumlah leukosit <4.000/uL, terjadi demam tinggi, atau gejala gastroin-testinal yang tidak dapat ditanggulangi. Pem-berian MMF dihentikan seterusnya jika enzim hati meningkat >2 kali batas atas nilai normal tanpa sebab lain atau jika terjadi keganasan.8 Akne konglobata juvenilis sebagai efek sam-ping MMF dilaporkan oleh Gellerman dan Querfeld (2004).20

PENUTUPMMF adalah imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate dehidrogenase (IMPDH) pada sintesis purin. Pada sindrom nefrotik relaps sering, depen-den steroid, dan resisten steroid, MMF dapat menginduksi dan mempertahankan remisi, menyebabkan keadaan resisten steroid men-jadi responsif steroid, menurunkan insidens dan risiko relaps, dan menurunkan terpajan-nya pasien terhadap steroid dan siklosporin. MMF efektif dan aman sebagai terapi sindrom nefrotik bermasalah pada anak dan dapat digunakan sebagai terapi alternatif terhadap obat alkylating atau siklosporin.


177CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012

TINJAUAN PUSTAKA

DAFTAR PUSTAKA

1. Haycock G. The child with idiopathic nephrotic syndrome. In: Webb N, Postletheaite RJ, penyunting. Clinical paediatric nephrology, edisi ke-3, Exford University Press, New York, 2003, h.

341-66.

2. Niaudet P. Steroid resistant idiopathic nephrotic syndrome. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P. Pediatric nephrology, edisi ke-5, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004, h.557-

74.

3. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet. 1974;7:556-9.

4. Bakker WW, van Luijk WHJ. Do circulating factors play a role in the pathogenesis of minimal change nephrotic syndrome? Pediatr Nephrol. 1989;3:341-9.

5. Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Immunopharmacology. 2000;47:85-118.

6. Briggs A, Choi MJ, Scheel PJ Jr. Successful treatment of glomerular disease with mycophenolate mofetil. Am J Kidney Dis. 1998;31:213-7.

7. Miller G, Zimmerman R, Radhakrishan J, Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J Kidney Dis. 2000;36:250-7.

8. Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF, Atta MG, Scheel PJ, Sothinathan R, dkk. Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular diseases. Kidney Int. 2002;61:1098-114.

9. Chan TM, Li FK, Tang CSO, Wong RWS, Fang GX, Ji YL. dkk. Effi cacy of mycophenolate mofetil in patients with diff use proliferative lupus nephritis. N Engl J Med. 2000;343:1156-62.

10. Chandra M, Susin M, Abithol C. Remission of relapsing childhood nephrotic syndrome with mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol. 2000;14:224-6

11. Jacqz-Aigrain E, Shaghaghi EK, Baudouin V, Popon M, Zhang D, Maisin A, dkk. Pharmacokinetics and tolerance of mycophenolate mofetil in renal transplant children. Pediatr Nephrol.

2000;14:95-9.

12. Montane B, Abithol C, Chandar J, Strauss J, Zilleruolo. Novel therapy of glomerulosclerosis with mycophenolate and angiotensin blockade. Pediatr Nephrol. 2003;18:772-7.

13. Bayazit AK, Bayazit Y, Noyan A,Gonlusen G, Anarat A. Comparison of mycophenolate mofetil and azathioprine in obstructive nephropathy. Pediatr Nephrol. 2003;18:100-4.

14. Arbeiter K, Greenbaum L, Balzar E, Muller T, Hofmeister F, Bidmon B, dkk. Reproducible erythroid aplasia caused by mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol. 2000;14:195-7.

15. Briggs A, Choi MJ, Gimenez LF, Scheel PJ Jr. Treatment of primary glomerulopathies (10GN) with mycophenolate mofetil (abstract). Abstract of the ASN 31st Annual Meeting, October 1998.

Philadelphia. 1998.: 437

16. Bunchman T, Navarro M, Broyer M, Sherbotie J, Chavers B, Tonshoff B, dkk. The use of mycophenolate mofetil suspension in pediatric renal allograft recipients. Pediatr Nephrol. 2001;16:978-

84.

17. David-Neto E, Araujo LMP, Sumita NM, Mendes ME, Castro MCR, Alves CF, dkk. Mycophenolic acid pharmacokinetics in stable pediatric renal transplantation. Pediatr Nephrol. 2003;18;266-

72.

18. Filler G, Hansen M, LeBlanc C, Lepage N, Franke D, Mai I, dkk. Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil for autoimmune disease in children. Pediatr Nephrol. 2003;18:445-9.

19. Barletta GM, Smoyer WE, Bunchman TE, Flynn JT, Kershaw DB. Use of mycophenolate mofetil in steroid-dependent and –resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2003;18:833-7.

20. Gellermann J, Querfeld U. Frequently relapsing nephrotic syndrome: treatment with mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol. 2004;19:101-4.

21. Hogg RJ, Fitzgibbon L, Bruick J, Bunke M, Ault B, Baqi N, dkk. Clinical trial of mycophenolate mofetil (MMF) for frequent relapsing nephrotic syndrome in children. Abstract. Pediatr Nephrol.

2004, 19:C66: OFC18.

22. Al-Akash SA, Al-Makadma AS. Mycophenolate mofetil (MMF) is eff ective in steroid-dependent or frequently relapsing nephrotic childrens. Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C93: P002.

23. Okada M, Yagi K, Yanagida H, Kuwajima H, Tabata N, Sugimoto K, Takemura T. Therapeutic eff ects of mycophenolate mofetil (MMF) on multidrug-resistant intractable nephrotic syndrome.

Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C102:P042.

24. Voznosenskaya T, Sergeeva T, Varshavskiy V, Tsyigin A. Eff ect of mycophenolate mofetil in nephrotic children. Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C220:P514.


Documents

0Mikofenolat Mofetil Sbg Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah Pada Anak