0Mikofenolat Mofetil Sbg Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah Pada Anak

Embed Size (px)

Text of 0Mikofenolat Mofetil Sbg Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah Pada Anak

TINJAUAN PUSTAKA

Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah pada AnakSudung O. PardedeDepartemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK Sindrom nefrotik relaps-sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan sindrom nefrotik resisten steroid pada anak merupakan sindrom nefrotik bermasalah atau yang sulit diobati karena memerlukan steroid dosis tinggi atau imunosupresan lain dalam jangka lama yang dapat menimbulkan efek toksik. Berbagai imunosupresan, seperti siklofosfamid, klorambusil, levamisol, atau siklosporin-A, yang diberikan secara oral mapun intravena, memberikan hasil berbeda-beda dan kurang memuaskan. Mikofenolat mofetil (MMF) merupakan imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), yaitu enzim pada metabolisme purin, bekerja selektif, tidak kompetitif, dan reversibel. Pada glomerulonefritis, MMF dapat menurunkan proteinuria, meningkatkan laju filtrasi glomerulus, menyebabkan perbaikan klinis, dan remisi. Pada sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid, dengan pemberian MMF sebagian pasien tidak mengalami relaps dan penurunan fungsi ginjal saat pemberian siklosporin mengalami perbaikan hingga mencapai normal. Setelah pemberian MMF, 24/32 pasien (75%) tetap dalam keadaan remisi dan terjadi relaps pada 8/32 pasien (25%). Di antara pasien yang mengalami remisi, 7 pasien tetap remisi, sedangkan 17 lainnya relaps setelah MMF dihentikan, dan 13/17 pasien diterapi kembali dengan MMF dan terjadi remisi pada 5 pasien, 6 mengalami relaps jarang, dan 2 mengalami relaps sering. Dengan MMF, terjadi penurunan mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun. Pada sindrom nefrotik resisten steroid, proteinuria (yang diukur dengan rasio Up/c) turun dari 13,6 + 6 menjadi 3,5 + 2 dan menjadi 4 + 3 setelah 6 bulan dan 24 bulan pemberian MMF. Protein serum meningkat menjadi normal, dan hiperlipidemia (yang diukur dengan kadar kolesterol dan trigliserida) mengalami perbaikan bermakna. Edema menghilang pada semua pasien dan jumlah perawatan turun dari 4 kali menjadi 1 kali per tahun setelah pengobatan. Pada anak sindrom nefrotik bermasalah, MMF dapat digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan imunosupresan lain. MMF dapat menyebabkan remisi total, mengubah keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid dan menurunkan kejadian relaps. MMF dapat digunakan sebagai terapi sindrom nefrotik yang sulit diobati. Kata kunci: sindrom nefrotik, relaps sering, dependen steroid, resisten steroid, mikofenolat mofetil

PENDAHULUAN Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang terdiri dari proteinuria masif, hipoalbuminemia (87% diekskresi melalui urin dalam bentuk MPAG. Konsentrasi MPA dan MPAG akan meningkat pada insufisiensi ginjal.5 Sebagai inhibitor, MMF bekerja secara selektif, tidak kompetitif, dan reversibel.5,11,12 MMF mengurangi pool GTP dalam limfosit dan monosit,5 menghambat proliferasi dan fungsi limfosit dan monosit serta menghambat pembentukan antibodi oleh limfosit B. Efek antiproliferatif MMF disebabkan oleh berkurangnya atau tidak adanya GTP dan atau dGTP. MMF juga menghambat rekruitmen limfosit dan monosit ke tempat inflamasi, menghambat migrasi sel, serta menghambat produksi sitokin dan growth factor dari limfosit dan makrofag seperti transforming growth factor (profibrotic peptide growth factor), platelet-derived growth factor, dan tumor necrosis factor-. 5,13 MMF dapat juga menurun-

Jalur de novo

Sintesis glikoprotein

RNA

Ribosa-5-P + ATP

RNA

GTP Salvage pathway 1 Guanosin GMP 3

5-phosphoribosyl-1pyrophosphat (PRPP) 2 Inosin MP IMP dehydrogenase (IMPDH) Mycophenolic acid (MPA)

ATP

AMP 3

deoksi GDP

deoksi ADP

deoksi GTP

deoksi ATP

DNA

DNA

Gambar 1 Biosintesis purin5

Keterangan: HGRPTase PRPP Adenosin deaminase (ADA) Ribonuleotida reduktase

CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012

1734/3/2012 11:47:34 AM

CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 173

TINJAUAN PUSTAKAkan jumlah fibronektin dan jaringan kolagen pada interstitial ginjal sehingga mengurangi fibrosis. 13 MMF menghambat glikosilasi molekul adhesi selular dengan mengikat limfosit teraktivasi ke sel endotel teraktivasi.5,12,13 MMF akan mengurangi GTP dan menghambat transfer fukosa dan mannosa ke glikoprotein, yang merupakan molekul adhesi yang diperlukan untuk melekatkan leukosit ke sel endotel. Selain itu, MMF juga menghambat glikosilasi pasase protein yang disintesis melalui aparat Golgi dan vesikel sekretori. Pasase vesikel ini diatur oleh GTPase dan penurunan GTP akan menghalangi proses ini. Molekul adhesi permukaan, selektin, berperan pada interaksi awal antara leukosit dan sel endotel. 5 MMF juga menekan respons limfosit T terhadap sel allogenik dan antigen lain dan dapat menginduksi apoptosis limfosit T teraktivasi. Telah diketahui bahwa protein-G dapat mempengaruhi transduksi sinyal mitogenik terhadap limfosit T, dan penurunan GTP dapat mempengaruhi sistem transduksi tersebut. 5 Selain mengurangi nukleotida guanosin, MMF juga mengurangi tetrahidrobiopterin, yaitu kofaktor terhadap bentuk inducible nitric oxyde synthase (iNOS). Dengan demikian, MMF menekan produksi iNOS oleh nitric oxyde dan, akibatnya, terjadi kerusakan jaringan yang dimediasi oleh peroksinitrit. MMF juga mengurangi kadar GTP dalam monosit dan menekan sintesis DNA di dalam sel darah perifer. Efek jangka lama MMF dapat menurunkan produksi sitokin pro-inflamatorik dan meningkatkan produksi antagonis reseptor IL-1. MMF tidak menghambat GMP synthetase, enzim yang mengubah XMP menjadi GMP,5 dan tidak mempengaruhi eritropoiesis karena pada eritrosit, sintesis purin terjadi melalui jalur salvage. 14 PEMAKAIAN MMF MMF sebagai terapi sindrom nefrotik resisten steroid atau relaps pertama kali digunakan oleh Briggs dkk. (1998). Mereka melaporkan 8 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik yang terdiri dari 2 kelainan minimal, 1 glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS), 3 nefropati membranosa, dan 2 dengan nefritis lupus. MMF diberikan baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan steroid dosis rendah dan menyebabkan penurunan proteinuria dan stabilisasi kreatinin serum. 15 Pada tahun 2002, Choi dkk., melaporkan 46 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik bermasalah yang diobati dengan MMF selama >3 bulan. Dengan pemberian MMF, terdapat penurunan proteinuria atau rasio Up/c secara bermakna dari 4,7 menjadi 1,1; peningkatan albumin serum secara bermakna dari 3,4 menjadi 4,1 g/dL, kolesterol serum turun dari 270 menjadi 220 mg/dL, dan terdapat perbaikan fungsi ginjal pada 4 dari 23 pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Tujuh pasien mengalami remisi total, 17 pasien mengalami remisi parsial, 5 pasien mengalami penurunan proteinuria. Sebanyak 16 pasien sindrom nefrotik mengalami perbaikan menjadi nonnefrotik. Sebagai kesimpulan, pada sebagian besar pasien glomerulopati primer, MMF dapat ditoleransi dan dapat memperbaiki sindrom nefrotik dengan fungsi ginjal yang tetap stabil.8 Meskipun pemakaian pada anak masih terbatas, MMF telah digunakan pada transplantasi ginjal seperti dilaporkan oleh beberapa penulis, antara lain Arbeiter dkk. (2000) melaporkan pada anak umur 16 tahun,14 Jacqz-Aigrain dkk. (2000) melaporkan pada 9 anak berumur 8,2 + 3,5 tahun,11 Bunchman dkk. (2001) melaporkan pada 100 anak berumur 3 bulan 18 tahun,16 David-Neto dkk. (2003) melaporkan pada 22 anak berumur 7,7 + 2,9 tahun. 17 MMF juga telah digunakan pada penyakit autoimun, seperti glomerulonefritis, vaskulitis, penyakit jaringan kolagen, nefritis lupus, sindrom Goodpasture, dan lain-lain.9,11,12,14,16-19 Filler dkk. (2003) melaporkan pemakaian MMF pada 15 anak dengan vaskulitis dan penyakit jaringan kolagen yang terdiri dari LES termasuk 1 dengan sindrom antibodi antifosfolipid, granulomatosis Wagener, sindrom Goodpasture, nefritis Henoch-Schonlein, dan nefritis tubulointerstitial berat. MMF diberikan dengan lama median 491 hari. Secara statistik terdapat penurunan proteinuria, peningkatan laju filtrasi glomerulus (LFG), peningkatan komplemen C3 dan C4, serta perbaikan klinis dan remisi selama pemberian MMF. Terdapat 1 pasien yang tidak mengalami perbaikan karena jangka pemberian yang pendek, dan 2 pasien mengalami relaps karena tidak patuh berobat. Satu pasien menjalani hemodialisis karena tidak responsif dengan metilprednisolon, dan dengan pemberian MMF terjadi perbaikan yaitu pasien tidak lagi menjalani hemodialisis dan LFG meningkat dari 7 menjadi 55 mL/menit/1,73 m2 LPB.18 Biasanya MMF diberikan dengan dosis 500 1200 mg/m2 LPB/hari 2 kali sehari. Filler dkk. (2003) menganjurkan pemberian MMF dengan dosis 850-900 mg/m2 LPB/hari atau 22 mg/kg berat badan, dengan rentang dosis 17-42 mg/kgbb/hari.18 The Pediatric MMF study group menganjurkan dosis MMF 15-30 mg/ kg BB atau 600 mg/m2 LPB/hari.7 Barletta dkk. (2003) memberikan MMF dengan dosis inisial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1200 mg/m2 LPB/hari. 14 Pemakaian MMF pada anak sebagai terapi sindrom nefrotik belum banyak dilaporkan, dan pertama kali dilaporkan oleh Chandra dkk. (2000).10 Kemudian beberapa peneliti melaporkan pemakaian MMF sebagai terapi sindrom nefrotik, yang dikombinasi dengan imunosupresan lainnya, dengan hasil yang baik.12,19,20 Dari penelusuran kepustakaan, MMF telah diberikan sebagai pengobatan sindrom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid meskipun dengan jumlah sampel yang terbatas. PENGOBATAN SINDROM NEFROTIK RELAPS SERING DAN DEPENDEN STEROID Barletta dkk. (2003) melaporkan pemberian MMF pada 14 pasien sindrom nefrotik berumur 41-190 bulan yang sudah diterapi dengan imunosupresan lain, seperti siklofosfamid dan siklosporin A. Ke-14 pasien ini terdiri dari 9 pasien sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid dan 5 pasien sindrom nefrotik resisten steroid. Sepuluh pasien