GENETIKA DAN BIOTEKNOLOGIHERWIN, S.Farm.,M.Si

PENDAHULUANSetiap makhluk hidup mempunyai informasi genetik yang akan diwariskan kepada keturunannya.Informasi genetik itu terkandung di dalam sel yaitu pada organel yang disebut nukleus atau inti sel.

Di dalam nukleus inilah dijumpai adanya kromosom yang selain berfungsi sebagai rangka bagi inti sel juga merupakan bahan yang mengandung informasi genetik dalam bentuk gen atau penggalan DNA.

Kromosom yang dalam keadaan istirahat (interfase) berwujud butir-butir kromatin mempunyai bentuk yang berbeda-beda. Pada bakteri dan ganggang biru yang merupakan organisme prokariotik, kromosom berada di daerah nukleoid (materi inti yang tidak dibatasi oleh membran inti) dan berbentuk sirkuler atau lingkaran.

Sedangkan pada organisme eukariotik, kromosom ada di dalam inti sel serta berbentuk benang linear (lurus).

Kromosom memiliki kesamaan yaitu di dalamnya dijumpai adanya gen yang menempati lokus -lokus yang ada. Gen sebenarnya adalah sepenggal DNA yang berfungsi mengendalikan sintesis protein serta menentukan ciri suatu organisme. Disamping DNA, kromosom juga mengandung protein dan RNA.

KROMOSOMIstilah kromosom mula-mula dikemukakan oleh Weldeyer (1888)Berasal dari kata latin kroma= warna dan soma = badan.Disebut demikian karena badan ini mudah menyerap zat warna bila preparat diberi warna.

kromosom sebenarnya merupakan rangka bagi inti sel. Dalam keadaan interfase (istrahat) kromosom berwujud kromatin yang berasal dari kata kroma dan tin yang berarti benang.

Pada saat memulai aktivitas pembelahan, kromatin memendek dan menebal disebut kromosom.Tahap selanjutnya ketika kromosom mengganda disebut dengan kromatid.

Gambar Kromosom(1) Kromatid. Salah satu dari dua bagian identik kromosom (2) Sentromer. Tempat persambungan kedua kromatid, dan tempat melekatnya mikrotubulus(3) Lengan pendek (4) Lengan panjang.

Ada 2 Macam Kromatin :1. Heterokromatin : Bagian yang kelam/pekat mengikat warna2. Eukromatin : Bagian yang terang, tersebar sulit dilihatFungsi kromosom : Pemindahan sifat genetik

MORFOLOGI KROMOSOM (1)Ukuran kromosomBervariasi dari satu spesies ke spesies lainPanjang berkisar antara 0.2-0.5, diameter antara 0.2-20Manusia : panjang berkisar 5-6mUkuran kromosom tumbuhan > hewan2. JumlahBervariasi tapi konstan pada spesies tertentuJumlah kromosom manusia : 46 kromosom 44 kromosom somatik (22 psg) dan sepasang kromosom seks

MORFOLOGI KROMOSOM (2)3. StrukturLebih mudah diamati pada tahap metafaseTerdiri dari :1. Kromonemata : pita berbentuk spiral yang terdapat dalam kromosom

2. Kromomer: penebalan pada kromonema bahan nukleotida yang mengendap

Lanjutan struktur kromosom3. Sentromer : lekukan ke arah dalam dari kromosom

4. Lekukan sekunder : tempat terbentuknya nukleolus

5. Telomer : bagian dari ujung kromosom

6. Satelit : bangunan tambahan pada ujung kromosom

MORFOLOGI KROMOSOM (3)4. BentukBerdasarkan sentromer dan panjang ada 4 bentuk kromosom- Metasentris- Submetasentris- Acrosentris- Telosentris

Keterangan bentuk kromosom (1) Metasentrik, yaitu : sentromer terletak di tengah, bentuknya menyerupai huruf V

Submetasentrik, yaitu : letak sentromer mengarah ke salah satu ujung kromosom, bentuknya seperti huruf J

Keterangan bentuk kromosom (2) Akrosentrik,yaitu : letak sentromer dekat ujung kromosom sehingga membagi kromosom menjadi menjadi 2 lengan, yaitu satu pendek dan lengan yang lain sangat panjang.

Telosentrik, yaitu : letak sentromer di ujung kromosom sehingga kromosom hanya mempunyai satu lengan.

Gambar Kromosom Manusia

Pengelompokan kromosom manusia (1)Kelompok A: Kromosom 1 3 Kromosom terbesar dengan sentromer metasentrik Kelompok B: Kromosom 4 5 Dua kromosom terbesar dengan sentromer submetasentrik Kelompok C: Kromosom 6 - 12 + kromosom X , Kromosom besar dengan sentromer meta- dan submetasentrik

Pengelompokan kromosom manusia (2)Kelompok D: Kromosom 13 15 Kromosom akrosentrik besar Kelompok E: Kromosom 16 18 Kromosom sedang dengan sen-tromer meta- dan submetasentrik Kelompok F: Kromosom 19 20 Kromosom metasentrik kecil Kelompok G: Kromosom 21 - 22 + kromosom Y Kromosom akrosentrik terkecil

TIPE KROMOSOMAUTOSOMKromosom yang tidak ada hubungannya dengan penentuan jenis kelaminPada manusia : 44 buah (22 pasang) adalah autosomKROMOSOM SEKSSepasang kromosom yang menentukan jenis kelamin kromosom X dan Y

Pada manusia inti sel tubuhnya mengandung 46 buah kromosomSusunan kromosom perempuan44 (22 pasang) autosom dan 2 (1pasang kromosom-X Formula kromosom untuk perempuan adalah 22AA + XX atau ditulis 46A + XX atau 46,XX.

Susunan kromosom Laki-laki 44 (22 pasang) autosom + 1 kromosom X + 1 kromosom YFormula kromosom untuk orang lakilaki adalah 22AA + XY atau ditulis 46A + XY, atau 46,XY.

Kelainan jumlah kromosom 1. Poliploidi (euploidi) terjadi perubahan pada seluruh kromosom , diberi akhiran ploidi Mis; monoploidi (haploid) n, diploidi (2n), triploidi (3n), tetraploidi (4n)

2. Aneuploidi, terjadi perubahan pada sebagian (pasangan) kromosom saja , diberi akhiran somi Mis: monosomi (2n-1), disomi (2n), trisomi (2n+1)

Kelainan jumlah kromosom autosom Sindroma Patau (1960) Genotip 47 XX/XY +13 umurnya kurang dari 3 bulan

2. Sindroma Edward (1960) Genotip 47 XX/XY +18 umurnya kurang dari 6 bulan

3. Sindroma Down 1844 diketahui oleh Sequin 1866 tanda klinisnya ditemukan oleh J.Longdown Down Dulu disebut Mongoloid,muka pipih, jarak kedua mata relatf jauh, simien crease (hanya satu garis pada telapak tangan Genotipe 47 XX/XY +21

Sindroma Down dapat dibedakan atas :1.Sindroma Down primer ( trisomi 21)Genotip 47 XX/XY +21. Frekwensi 92.5 % Dilahirkan dariibu berumur lebih dari 35 tahun, ditemukan satu orang dalam keluarga, tidak diwariskan2. Sindroma Down sekunder ( translokasi )Genotip 46 XX/XY t(21-14/15), diwariskan, dilahirkan dari ibu muda (kurang 30 tahun)biasanya ditemukan lebih dari satu anak

3. Sindroma tersier (mozaik)Ditemukan jumlah kromosomnya 46 atau 47Penyebabnya belum jelas

PKG Kromosom

Kelainan Numerik : Perubahan pada jumlah kromosomA. Set KromosomB. Kromosom AutosomC. Kromosom Seks

Kelainan Struktur : Delesi, adisi, atau gabungan

Kelainan Mosaik : Kromosom tidak merata di sel tubuh Pada sel berbeda, berbeda materi genetiknya

PENYAKIT KELAINAN GENETIK (PKG)

A. Set Kromosom (Ploiditas)

Euploid

Triploid Tambahan kromosom paternal. Pada kelainan plasenta Hydatiiform moles (mola). Tambahan kromosom maternal abortus spontan pada awal kehamilan. Tetraploid diduga kegagalan pada cleavage zigot.

AneuploidMonosomi umumnya letal, kecuali monosomi kromosom X 45, X (sindrom Turner) Trisomi Trisomi 21 Sindrom Down Trisomi 18 Sindrom Edward Trisomi 13 Sindrom Patau1. Kelainan Numerik

B. Kelainan Autosom :

1. Trisomi 21 (Sindrom Down) (47,XX/XY + 21)

Insidensi Kelahiran 1 : 700Fenotip : Retardasi mental, IQ : 25 50 Jarak mata lebar (hipertelorisme) Hidung datar dengan pangkal pipi Tangan/jari pendek, terdapat simian crease Ada kelainan jantung

1. Kelainan Numerik

Sindrom Down (Trisomi 21)

A. Kelainan Autosom Lanjutan.

2. Trisomi 13 (47, XX/XY + 13) (Sindrom Patau)

Insidensi Kelahiran : 1 : 20.000 Fenotip : Bibir sumbing/bercelah Malformasi sistem saraf pusat (retardasi mental berat) Retardasi pertumbuhan Low set ears Memiliki garis simian Kelainan jantung bawaan

Trisomi 13 (Sindrom Patau)

Kelainan Autosom Lanjutan.

3. Trisomi 18 (Sindrom Edward) (47, XX/XY +18)

Insidensi Kelahiran 1 : 8.000 Sering dijumpai pada jaringan abortus Fenotip Retardasi mental Malformasi kongenital multi organ Dagu kecil dan mulut segitiga Low set ears Daya hidup rendah, maksimal 2 bulan (90% < 6 bulan).

Trisomi 18 (Sindrom Edward)

C. Kelainan Kromosom Seks

GenotipJenis kelaminKelainan XYLaki-laki - XXWanita - XXYLaki-laki Sindrom Klinefelter XYYLaki-laki Sindrom super male XOWanita Sindrom Turner XXXWanita Sindrom superfemale 1. Kelainan Numerik

Tanda Klinis Pada Kelainan Kromosom SeksRetardasi mentalKelainan pertumbuhanUmumnya dapat hidup mandiriKecuali sindrom Turner, umumnya berfenotip normalPrognosis pada kelainan euploid dan mozaik umumnya lebih baikC. Kelainan Kromosom Seks Lanjutan.

1. Sindrom Klinefelter Kariotip umumnya 47,XXY Kromatin X dan Y Positif (+) Insiden 1 : 600 bayi laki-laki lahir hidup (USA) Fenotip : Postur tubuh tinggi kurus (>170 cm), tungkai kaki panjang Gynecomastia Testis kecil, dengan biopsi : Hialinisasi tubulus seminiferus, tidak ada spgenesis, azoospermia, sel Leydig sedikit Libido menurun (hypogonadism) Steril/infertil (Ciri seks sekunder tidak berkembang) IQ biasanya rendah (Retardasi mental). Beberapa pasien dijumpai gangguan kesulitan belajar. Aspek penurunan ND pada oogenesis atau spgenesis Varian : 48,XXXY; mosaik 46,XY/47,XXY atau 46,XY/48,XXXY.C. Kelainan Kromosom Seks Lanjutan.

Sindrom Klinefelter

2. Sindrom Turner Kariotip umumnya 45,X0. Kromatin seks (X dan Y) negatif (-) Insiden 1 : 2.500 kelompok perempuan Fenotip : Postur tubuh pendek (130 cm) Webbed neck, edema pada kaki Cubitus vagus Dada rata, mamae (-) Coartation aorta dan defek skeletal Genitalia eksterna infantil Klitoris hipertrofi Rambut axilla dan pubis (-) Streak gonads, Ovarium dysgenesis, amenore primer, steril IQ : normal (< rata-rata normal). Aspek penurunan ND selama oogenesis Meiosis I Varian Mosaik : 45,X/46,XX (15%); 45,X/47,XXX; dllC. Kelainan Kromosom Seks Lanjutan.

Sindrom Turner

3. Sindrom Y- Ganda Kariotip umumnya 47,XYY Kromatin X (-) dan Y (++) Insiden 1 : 1.000 kelompok laki-laki Fenotip : Postur tubuh tinggi (>180 cm) Raut muka asimetris Telinga cenderung lebih panjang 2-4% dalam LP dan Mental Hospital Tingkah laku eksplosif, hiperaktif, agresif, dan psikopat Perkembangan seks normal, testosteron normal IQ 90 (10-15 < rata-rata normal) Aspek penurunan ND pada spgenesis meiosis II Varian - Mosaik : 47,XYY/47,XXY atau 47,XYY/49,XXXYY. C. Kelainan Kromosom Seks Lanjutan.

4. Sindrom X Ganda Kariotip umumnya 47,XXX. Fenotip : Postur tubuh tinggi. Beberapa pasien mengalami kesulitan belajar. Infertil Beberapa psikopatologi, antisosial sangat jarang. IQ : rendah (< rata-rata normal). Kromatin X : positif ganda; kromatin Y : negatif. Umumnya akibat ND meiosis I (M I) maternal Variasi kariotip: 47,XXX atau 48,XXXX atau 49,XXXXX. C. Kelainan Kromosom Seks Lanjutan.

5. Sindrom XX (Laki-laki 46,XX)Kariotip 46, XXInsidens 1 : 20.000 bayi laki1:25 laki-laki kromatin positifFenotip :Fenotip laki-lakiTestis mengalami hialinisasiKelainan pada meiosis sehingga terjadi pindah silang (crossing over) gen Testis determining Factor (TDF) dari kromosom-Y ke kromosom-XC. Kelainan Kromosom Seks Lanjutan.

Sindrom XX

1. Delesi (del)2. Duplikasi (dup)3. Translokasi (t)4. Disentrik (dic)5. Insersi (ins) 6. Inversi (inv)7. Isokromosom (I)8. Kromosom cincin/ring (r)2. Kelainan Struktur

Pericentric Inversion

1. Sindrom Cri du Chat Le Jeune et al. (1963/64) Delesi (denovo) lengan pendek kromosom 5 (5p-, reg 14-15). Sering menimbulkan kematian bayi Insidensi relatif jarang 1 : 50.000 kelahiran Fenotip : Microcephaly Moonlike face Mulut kecil (mandibula) dan melebar Hipertelorisme Hidung lebar berbentuk lempeng Low set ear Retardasi mental berat, IQ < 35 Dapat hidup mencapai dewasa2. Kelainan Struktur Lanjutan.

Sindrom Cri du Chat

Sindrom Cri du Chat

2. Sindrom de Grouchy (18p-) De Grouchi 1963 (18p-) Delesi (denovo) lengan pendek kromosom 18 (18p-) Fenotip : Berat lahir < normal Wajah bulat Low set ear Mulut melebar Retardasi mental Dapat hidup mencapai dewasa Carries dentis2. Kelainan Struktur Lanjutan.

3. Sindrom de Grouchy (18q-) De Grouchi 1964 (18q-) Delesi (denovo) lengan panjang kromosom 18 (18q-). Fenotip : Berat lahir < normal Low set ear Retardasi mental Dapat hidup mencapai dewasa Letak mata dalam Hipertelorisme Carries dentis2. Kelainan Struktur Lanjutan.

Kromosom membentuk cincin (Ring; 18r). Fenotip : Berat lahir < normal Low set ear Retardasi mental Letak mata dalam Hipertelorisme Kelainan jantung bawaan Microcephaly4. Sindrom Ring Kromosom 18 (18r). 2. Kelainan Struktur Lanjutan.

5. Sindrom Azoospermia Factor (AZF a, b, c) (Microdeletion Y Chromosome) Aberasi struktur kromosom seks Delesi lengan panjang kromosom Y DAZ (Delete Azoospermia Factor) Azoospermia Factor C2. Kelainan Struktur Lanjutan.

Kelainan Gonad Dan Perkembangan Seksual Kesulitan penentuan seks akibat genilitalia meragukan (Ambiguous)

1. Hermafrodit (hermaphroditsm) Terdapat testis dan ovarium atau dalam bentuk ovotestis. Genitalia ambiguous : hipospadia, perbesaran klitoris Kariotip:46,XX/46,XY

2. Pseudohermafrodit Wanita (female pseudohermaphroditsm) Terdapat ovarium atau gonad pada satu seks saja. Genitalia ambiguous : perbesaran klitoris, fusi labia majora menyerupai kantong scrotum. Umumnya akibat hiperplasia adrenal kongenital, menimbulkan defek enzim yang dibentuk kelenjar adrenal, dibutuhkan biosintesis kortisol untuk virilisasi. Ovarium berkembang normal, namun produksi androgen. Kariotip:46,XX. Hiperplasia adrenal menyebabkan defisiensi 21-hidroksilase, menghambat normal pathway biosintesis, menyebabkan overproduction precursors, yang diperlukan dalam pathway androgen biosynthesis, menyebabkan peningkatan androgen yang abnormalitas (tinggi).

Adrenal Hiperplasia

3. Pseudohermafrodit pria (male pseudohermaphroditsm) Bentuk dari androgen insensitivity.A.Defiensi 5-alfa reduktase. Enzim ini berperan dalam konversi testosteron menjadi dihidrotestoteron. Feminisasi genetalia eksterna : mikropenis, vagina buntu Kariotip:46,XY. Testis berkembang normal.

B. Feminisasi Testis (Testicular feminization; androgen insensitivity syndrome). Kelainan gen reseptor androgen (rangkai X dominan). Testis dalam abdomen atau kanal inguinal. Memiliki vagina tetapi buntu.

Sindrom Feminisasi Testis

Kelainan kromosom gonosom 1. Sindroma Turner 45 XO, wanita .Has Webb neck tinggi badan 120 cm untuk orang dewasa steril terjadi karena non dysjunction gamet ibu2. Sindroma Kline felter 47 XXY fenotip pria steril karena azoospermia Akibat non dysjunction gamet ibu atau ayah 3. Sindroma triple X . 47 XXX wanita 4. Sindroma Diplo Y . 47 XYY pria sikap sosial atau anti sosial

Kelainan struktur kromosom 1. Delesi .Lengan kromosomnya hilang sebagian,mis Sindroma Cri-Du-Chat , 46 XX/XY -5p2. Duplikasi . Lengan kromosomnya bertambah panjang3. Inversi. Terjadi pindah tempat dari susunan gen dalam kromosom 4. Translokasi . Sebagian kromosom pindah tempat ke kromosom lainnya, 46 XX/XY t(21 -14/15)

Mekanisme perubahan kromosom 1. Patahnya sebagian kromosom , mengakibatkan hilang/ bertambahnya informasi genetik a. Delesi , hilangnya serangkaian DNA atau kromosomb. Duplikasi, berlebihnya kopi dari DNA/ kromosom yang sama

2. Patahnya sebuah kromosom sering diikuti oleh berubahnya susunannya a. Inversi , melekatnya rangkaian DNA dengan orientasi terbalikb. Translokasi, Mengabungkan DNA dari kromosom yang berbedac. Amplifikasi , terbentuknya banyak kopi DNAd. Efek posisi, Ketika kromosom disusun kembsli ekspresi gen dekat patahan akan dipengaruhi oleh rangkaian tetangga yang baru

Pewarisan genetik Berdasarkan letak kromosomnya dibedakan : 1.Pewarisan secara autosomal- Dominan - Resesif2. Pewarisan secara terangkai seks (Sex linked) Pewarisan terangkai X :- Dominan- ResesifPewarisan terangkai Y : Resesif

Penyakit Yang Diwariskan Secara Autosomal Dominan 1. Polidaktili 2. Kemampuan mengecap Phenil Thio Carbamad (PTC) 3. Dentinogenesis 4. Retinal aplasia 5. Katarak 6. Rambut hitam

Penyakit Yang Diwariskan Secara Gen Autosomal Resesif1. Mata biru2. Cystic fibrosis3. Anemia sel sabit4. Talasemia5. Albinisme

Referensi :

1. Thompson & Thompson, 2001 : Genetics in Medicine Edt 6th, Nussbaum, McInnes, and Willard. WB.Saunders Comp.

2. Thompson & Thompson 1991 : Genetics in Medicine Edt 5th, WB.Saunders Comp.

3. Thompson& Thompson 1980 : Genetics in Medicine Edt 3th, WB.Saunders Comp.

4. Strickberger, M 1976 : Genetic Edt 2nd, McGrawhill.

Drs. H. Yurnadi M.Kes.