6. POREMECAJI METABOLIZMA BELANEEVINA

Radoslav Borota iFerenc Duimovic

METABOLIZAMOrganizam kao celina u odnosu na spoljainju

sredinu predstavlja otvoren energetski sistem koji,dok traje Zivot, vr5i neprekidnu razmenu materijasa okolinom i unosi energiju u vidu hemijske ener-gije. Istovremeno, unutar samog organizma odvijase ogroman broj biohemijskih reakcija koje sluie zadobryanje energije za Livotne aktivnosti ali isto takoi za izgradnlu sastojaka organizma. Hemijsku ener-giju organizam dobija iz spolja5nje sredine u viduh.u.,. i iz nie oslobada energiju procesima kataboli-

zma. Kada su u pitanju sastojci hrane' onda katabo-lizam ukljuduje sledece Procese:

Prvu fazu katabolizma hrane koja se odigravau gastrointestinalnom traktu. U ovoj fazi ukljuteni sumnogi organi koji u zajednidkoj saradnji obavljajudva procesa: L digestiju (varenje) koja podrazumevahidrolizu sloZenih molekula, skroba, proteina i l ipi-da u njihove najprostije sastojke, gradivne blokove,i2. apsorpciju, tj. proces prelaska prostih gradivnihmolekula, monosaharida, slobodnih aminokiselina,dipeptida i tripeptida, slobodnih masnih kiselina,monoacilglicerola, iudnih soli i elektrolita, iz inte-

1 , U N O S

2. VARENJE

3, APSORPCIJA

TRANSPORTU KRVI

5, ULAZAKU C E L I J U

6. CELIJSKIMETABOLIZAM

- intermedijernimetabolizam

- cel i jska sinteza

,/B

,l

7, EKSKRECIJA- normalnl

putevi- patoloSki

putevi

DT

t r . .

10"1

Slika 6.i. Shema klinidkog pristupa ispitivaniu n.retabolizma

POREM EC AJ I M ETABO LIZ M A B ELANCEVI N A

stinalnog lumena u krv. Druga i treca faza katabo-lizma kao i svi anabolitki procesi odigravaju se is-kljuiivo unutar Zivih ielija i obitno se zajedniikimimenom nazivaju i nt r a c elular ni int er m e dij arni m eta -holizam. U najSirem smislu, i to narodito u klinidkojrnedicini, kada se govori o metabolizmu neke mate-rije, onda se podrazumeva njena sudbina u organiz-mu poiev od unoSenja (il i sinteze) do ekskrecije (il irazgradnje).

Poremeiaj i metabol izma pojedinih grupahranl j iv ih mater i ja

Danainje tehnidke moguinosti dozvoljavajuveoma detaljno ispitivanje svih faza metabolizmakod eksperimentalnih Zivotinja pa dak i kod ljudido izvesnog stepena. Ovi podaci su od velikogzna-daia u nautnoistraZivadkom radu, ali za klinidko is-pitivanje ove su metode nepodobne i preskupe, apodaci koji se njima dobijaju nemaju bitnu ulogu upostavljanju dijagnoze i letenju bolesti. Metodamarnedicinske biohemije su intracelularni metabolidkiprocesi nedostupni i zato se klinidko ispitivanje me-tabolidkih procesa zasniva na analizi ipraienju sasta-va telesnih teinosti i ekskreta. Time se preko homeo-staze plazminog odeljka telesne teinosti sagledavametabolizam neke materije u celini organizma, amoZe se smatrati da, dokle god se sastav telesnih ted-nosti odrZava u homeostaznim granicama, postojivelika verovatnoca da je i intracelijski metabolizamneoStecen.

Zbog izuzetnog znadaj a poremeiaja metaboli-zma pojedinih grupa hranljivih materija koje mogubiti osnovni etioloiki faktor bolesti i l i samo prateiiporemeiaj u mnogim bolestima, ovi ie poremecajibiti prikazani u posebnim poglavljima kao:

a. poremecaji metabolizma belandevina (protida),b. poremecaji metabolizma ugljenih hidrata (gli-

cida),c. porenecaji metabolizma masti (lipida),d. poremecaji metabolizma telesnih tednosti (vode

i elektrolita).Kako se kliniiko ispitivanje poremeiaja me-

tabolizrna zasniva na ispitivanju sastava telesnih ted-nostr koje su dostupne kod doveka, poremecaji me-tabolizma pojedine grupe hranljivih materija biierazmatrane pre svega kroz promene njihovih koncen-traciia i sastirva u krvl i mokrati.

POREM ECAJI M ETABOLIZMABELANEEVINA SERUMA

Ako se navedeni principi primene na metabo'lizam protida, onda bi se najbolji uvid mogao steciodredivanjem bilansa azota i kinetidkim pracenjemobeleZenih proteina i aminokiselina. Kako za to u kli-nidkom radu nema potrebe, u ispitivanju metaboli-zma prot ida u l judskom organizmu prvi i osnovnikorak je odredivanje ukupne koncentracije proteinau serumu, zatim ispitivanje grupa serumskih protei-na i, konatno, po potrebi i odredivanje koncentraci-je pojedinih protidskih sastojaka plazme. Ovakvimpristupom koji se najde5ie i primenjuje, n-roguce jeutvrditi u plazmatskom odeljku telesne tednosti sle-deie poremeiaje:

(1) hipoproteinemiju ll i hiperproteinemiju, kada jekoncentracija celokupnih belanievina serumasmanjena odnosno povecana,

(2) disproteinemiju, kada su odnosi izmedu poje-dinih grupa belandevina seruma promenjenizbog porasta ili smanjenja neke od njih i

(3) paraproteinemiju, kada se u serumu pojavljujunove, patoloSki izmenjene belanievine koje ni-su normalni sastojci seruma.

(4) U posebne svrhe, ako se uzorak krvi uzme saantikoagulantnim sredstvom i izdvoji krvnaplazma, utvrduju se promene koncentracije fi-brinogena, hipofibrinogenemija i hiperfibrino-genemija.

(5) Kada to iziskuje potreba ispitivanja pojedinihbolesti, u serumu se mere i koncentracrje poje-dinainih protidskih sastojaka seruma koji imajuvai.ne fiziolo5ke uloge (enzimi, hormoni, tran-sportni proteini, faktori koagulacije, specifitnaantitela, proteini akutne faze zapal)enja i dr.) ikoji se u njemu nalaze u veoma niskim kon-centracijama. O znaiaju odredivanja ovih pro-tida biie redi u odgovarajuiim poglavljima.Mora se odmah naglasiti da promene koncen-

tracija pojedinih protidskih sastojaka plazme ne mo-raju uvek nastati zbog poremecaja metabolizma be-lantevina vei mogu biti posledica drugih patoloikihprocesa u organizmu. Mnogi patofizioloSki procesikao Sto su zapaljenja, prornene volumena telesne ted-nosti, nekroze i drugi, na razne naiine mogu da do-vedu do poremeiaja proteinskog sastava plazme i

105

OSN OV I KLI N I CKE PATOF IZIOLOG I J E

tirda sh,rZe za prepoznavanje tih procesa' Najveci brojbelanievinir plazme sinteti5e se u jetri, a najve6u ko-li i inu globr.rl ir-ra sintetiSu plazma celi je imunoloSkogsistemrr. Do abnornlalnih koncentracija jetrenihproteina r.i plirzmi rno2e doci zbog disfunkcije jetre-nih celi ja, ali c'eSce su tome razlozi nespecifidne re-akcije na druge bolesti. Abnormalne koncentracijeimunoglobulina u plazmi mogu predstavljati odgo-vor nil imunoloiki izazov,ali i primarnu imunolo5kudisfirnkciju i bit i neposredni uzrok simptoma'

Poremeiaj i koncentraci je celokupnihbelaniev ina i a lbumina seruma

Pri normalnom metabolizmu belandevina u

krvnoj plazmi cirkuli5e ogroman broj razli i i t ih vrstaprotidslih molekula sa najrazlidit i j im fizi ikim i he-mijskim karakteristikama kao i fizioloSkim ulogama;njihova ukupna koncentracija iznosi oko 60-80 g/l 'Meclu tim beianievinama ima jednostavnih, a i slo-Zenih heteroproteina i danas je poznata grada i funk-ciiar san.ro jednog dela tih protidskih makromolekula'Ukr.rpirn set proteina koje se u jednoj celi j i ' organi-zmu il i delu organizma nalazi eksprimiran naziva seprotettrn. Kako se pretpostavlja da u delu proteomakrvne plazme koji joi nije dovoljno ispitan postojiveliki broj belandevina sa znadajnim fiziolo5kim i pa-toloikim ulogana, danas se odvijaju obimna istra-2ivanja u okviru nauine discipline koja se nazivaprttteotrriktr (engl. profeorrri c-s). Njihov konadni cil j jecla se identif ikuju proteinikoji se karakteristidno me-njaju za svaku bolest i koji bi onda rnogli sluZiti kaobiomarkeri za dijagnosti iku i terapijsku upotrebu''fai

ci l j joS nije postignut i zbog toga ce ovde biti opi-sani satt.to oni proteini i i ja je uioga dobro ispitana ikoji su od koristi u kliniikoj dijagnostici ' Isto tako'oni ie bit i opisani po grLrpama koje se dobijaju naosnovu ni ihove elektrotbretske pokretl j ivosti ' E/ek-tro-fttre:tt je nekada bila jedina metoda kojom je bilomogLlce r.itvrdit i patoloike promene proteina plazme',r., dott,,, se Sirokom upotrebom inlunohemijskihnretoda prete2no ide za tim da se odnah izmere kon-cr'ntracije one belantevine i i je se selektivne prome-ne oiekuiu u odredenoj bolesti. Ipak, iz didaktidkihrirzloga, pa i iz prakti inih, za one situacije gde jeclostr,rpno s.1lt lo nlerenje ukupne koncentracije pro-teinir i elektrotoreztr bide opisani i poren-recaji protei-na koji se lttogtt utvrditl ovim metodama'

1 0 6

Lako je izmerit i ukupnu koncentraci.iu protctnau plazmi, ali ona nema neku veliku dijagnosti ikuvrednost. S izuzetkom albuminet, pojedine frakcijepridonose srazmerno malo ukupnoj koncentracij iproteina; znatna promena udela pojedinog proteinau smesi t i ja je koncentracija srazrlerno mala ne od-rai.ava se na promenu ukupne koncentracije pa setako ne moZe ni utvrditi na ovaj naiin. Norrnalneukupne koncentracije proteina l l ' logu navesti na po-gre ine zakl jucke i ako su znatne pro l l )enc kot tcen-tracija pojedinih komponenata,,prikrivene"' Tako,na primer, pad koncentraclje albumina moZe bitikompenzovan porastom koncentracije imurloglobulina, a ta se kombinacija nalazi dosta iesto'

HiperproteinemijaPoveiana koncentracija ukupnih proteina u

plazmi, hiperproteinemija, po svor-ne poreklu moZetit i: apsolutna, kada je povecana kolit ina neke odbelandevina, i relativna, kada je sn-ranjena kolidinavode u kojoj su belandevine rastvorene.

Ap s ol ut n a hip e r p r o t e i n e nt i i a nlkada n e n a staj ezbog poveianja kolidine alburnina, povi5ena koncetl-tracija ukupnih proteina obicntl nastajc zbog znat-nog poveianja koncentrac i je jedne i l i v iSe f rakc i jaimunoglobul ina. Ovo se srece zbog povecat le s in-teze imunoglobulina, u hroniinim autoin-runskimbolestima - na priner, u sistetnsktlu eritenlskomlupusu, hroni in in zapal jenj ima, c i roz i je t re i l i sar-koidozi, a narodito veliku hiperprotetnerri ju izazi-va ju paraprote inemi je zbog ekscesivne Produkci jeparaproteina.

Relativ na hip e r protein e ni1 a, kada je povecanasamo koncentracija a ne i apsolutna koli i irra belan-devina, pa odnosi pojedin ih f rakc i ja n isu promen. le-n i , naj ie5ie se srece u stanj ina dehidrac i je ' Zbogtoga odredivanje koncer-rtracije ukupnih belandevi-na moZe pomoi i pr i oceni s tanja te lesnih te inost i 'Ekstracelularne belanievine imaju velike n-rolekulei stoga se zadrLavaju uglavnom u krvt.rir-t.l sudclvit.na'Promene volumena plazrne tzaz'ivalu Prolllene ukoncentracij i ukupnih belanievina (i hematokrita)pa se uzastopnim merenjern ukupnih belancevina uplazmi rno2e pratit i kako se menia starrje hidratacijeorganizma. Ne treba, medutit.r.r, zaboraviti cia pone-kad relativna hiperproteinerlri ja mo2e biti i artef-aktzbog nepraviltrog uzin-ranja ttztlrka krvi. Ako pril i-

PO R E M EC AJ I M ETABO LI Z M A B ELANCEV I N A

1 SMANJENASINTEZA

. SMANJEN UNOS

. MALDISGESTIJA- MALAPSORPCIJA

a A - r A r r r- L J J I t r U t r , I \ J t r J t r I r \ E

POVECANARAZGRADNJA

HIPOPROTEINEll,|IJA

nv3 POVECANO

- PREKO CREVA GUBLJENJE - PRSlika 6.2. Shema nastanka apsolutne hipoproteinemije

tEKO BUBREGA

nntpv

kom r.enepunkcrje ruka ostane suviSe dugo podve-zana, teinost iz plazme prelazi u ekstravaskularniprostor te se stoga koncentracija krvi pot'isuje, a ujed-no se (1a2no) povisuje koncentracija belandevina uplazrni.

HipoproteinemijaSnrirnjena koncentracija ukupnih proteina u

plazrrri, l t ipoproteinenriic, takode moZe biti apsolut-na, kada je znatnije sniZena kolidina neke od belan-ievinir, i relativna, kada je povetanja kolit ina vodeLr kojoi su belancevine rastvorene.

Ap sol u t tr tt h ip o p ro t e i n e m ij a po osnovnom pato-flzioloikom mehauizmu moZe nastati na tri natina:

(1) Zbog srnatt, ierre sinteze belandevina kojanroZe biti prrouzrokovana nedostatkom gradivnogn-rateri jaltr t j . i irninokiselrna, i l i pak oitecenjem ieli-ja koje trebar clir te belanievine sinteti5u. Po prvomnrehaniznru hipoproteir-remija nastaje u stanju pot-hranienost i , kac la posto l i ve l ik i nedostatak belande-vina r.r l-rrani. i l i r.r star-rj ima maldigesti je i malap-sorpsi jg , kacla belat rcevine koje su pr isutne u hranine ur()gu cla se svrtre odnostro apsorbujr.r. U civil izo-v i in iur zeni l ianra veonr i l je redak s lu ia j da posto j itako vel ik i neclost i t t i rk belanc 'ev ina u hrani odrasl i l tko i i b i c iovco c io h iprrprote inet l i je (kod dece se to.lrrqatl. i t 'ci. 'c. naroc'ito pri veitaikoj ishrani). I 'zuze-

tak su stanja tzn relativnog nedostatka proteina kojese karakteri5e normalnim unosom proteina ali zbogpoveianih potreba organizma za proteinima dolazido proteinskog deficita kao, na primer, pri intenziv-nom rastu i razvoju, rekonvalescencij i i u trudnoci.Nasuprot tome, veliki je broj stanja i bolesti koji iza-zivaju nastanak maldigestije i malapsorpcije: ptn-kreasna ahihja i l i opstrukcija ekskretornih kanalaegzokrinog pankreasa (uzrokuje nedostatak prote-olit idkih enzirna); patoloSka bakterrjska flora (uzro-kuje promene na crevnim resicama koje srnanjujuresorptivnu povr5inu, razgraduju Zuine kisehne it ime oteZavaju digesti ju masti, a osim toga bakteri-je koriste hranlj ive materije za sopstveni metaboli-zam); gastrokolidne fistule; glutenska enteropatija(cel i jak i ja kod dece, netropski spru kod odrasl ih) ;inflamatorne bolesti crer.a (Krot.tova bolest); tropskispru; maligne infi ltracrye gastrointestinalnog trakta.Stanja rnaldigestrje i nalapsorpcije mogu da se javeodvojeno il i udru2eno, ali r.r oba sluiaja izazivajuveoma sli ine patotizioloike 1-rosledice i ispoljavaju sekao sindrotn l()ie opsorpcllc u konre je I ' i i1-roproteine-mija sanro jedan od simptonra, a koti te deti i l jno otrra-den r . r poglav i ju Patof iz io loei ja gastro intest inaInogsistema. U hipoproteinenriianrir koie ni.rstaju na ovajnaiin snranjuje se koncentracija sr-ih prroteina (i albu-mina i globulir-ra) mada ne podicclr 'rako. i ovdc pred-

- KORTIZOL

t07

OSN OV I KLI N I CKE PATOF I ZIO LOGIJ E

njaii hipoalbuminemija, jer organizam na neki nadinStit i sintezu vaZnij ih proteina tj. antitela.

Po drugom mehanizmu smanjena sinteza be-lanievina nastaje deleko najde3ce zbograzliiitih hro-niinih o5tecenja hepatocita u kojima se vecina pro-teinir plaznre normalno sintetiSe. U tome svakakoprednjaii cirozo jetre kod koje je hipoproteinemijajedan od vodeiih poremecaja, ali isto tako insufici-jenciya hepatocita bilo kog porekla ako dovoljno dugotraje da bi se ispolj i la. U te5kim o5tecenjima jetre re-dovno i najvi5e je smanjena sinteza albumina, madau cirozi jetre ona ponekad i ne dovede do smanjenjar-rkupne koncentracije proteina jer se imunoglobulinii s tov renreno povecavaju.

(2) Zbog povefunog katabolizma belanievinakoji je dest u poremecajima funkcije endokrinog si-stema (endokrinopatije), sa viSkom hormona kojiimaju kataboli ike efekte (glikokortikoida, progeste-rona il i t ireoidnih hormona) i l i nedostatkom hor-mona sa anaboli ikim efektima (insulina i hormonarasta), ali sve te5ce i jatrogeno zbog dugotrajne tera-pije kortikosteroidima. Veoma su desta stanja i bole-sti kada je povecan katabolizam belandevina i kadase troie i tkivne beianievine za dobijanje energetskihrrrarteri ja kao, na primer, u dugotrajnim febrilnimston.i irno i l i u Secernoj bolesti kada postoji jaka gliko-neogeneza. Katabolizam belanievina se javlja i prit ireotoksiko:/, kada postoji r.elika potroinja endo-genih belanievina kao energetskog materijala kojar-raclmaiuje unoSenje sa hranom, i pored povecanogapetita bolesnika. iv{etabolizarn je pri tome veomapo\.ecan, iak i do 909/0. I gnojni procesi tro5e mnogobelanievi r-ra. Skuplj anje gn oj a u apscesnim Suplj ina-ma il i u bronl-riektaziiama, sekrecija gnojnih eksudataiz i istula, osteomijelit icki procesi - sve to moi,e po-vectrti cl irnonotno gubljenje tkivnih belantevina od100 clo 200 g/24 tasa. Ovako izgubljene belandevi-ne nije mosuce nadoknaditi kroz digestivni trakt nikocl potpr,rno zdrave osobe, a joS mnogo manje kodte$ko intoksiciranog bolesnika sa smanjenirn apeti-tour, porenledenonr crevnonr resorpcijom i o5tece-nonr jetrom, Sto onda sve skupa dovodi do hipopro-teinenrije. \reoma slitan proces odigrava se i kodbolesnika sa tttoligrtirtt tumorimo kod kojih katabo-lizirnr belirnievina r.r krajnjen-r stadijumu dovodi dokancerske kaheksije sa gubitkom tkivnih proteina ihipoproteinc-nrijonr. Operativni zahvat i narkoza su

1 0 8

isto tako dinioci katabolizma belanievinir; azotnib i lans je nakon svake operaci je negat ivan, anabol i -zam daleko manji od katabolizrna. Srlatra se da gu-bici belandevina mogu iznositi izmedu 50 i 500 g u24 tasa. Dobro je poznata slika iz Sok-soba kada sebolesnik posle teSkog operativnog zahvata, narotitoukoliko je nastupila infekcaa, prosto ,,topi" predodima zbogbr zog katabolizma belantevi na. Zato setu daju infuzije krvne plazme, proteinski hidroliza-ti i sl idna supstituciona sredstr.a.

(3) Zbog gubi tka prote ina izvan organizma i l iprelazak proteina izplazme u druga tkiva i l i telesneSuplj ine. Veoma dest razlog hipoproteinernije je gu-bitak proteina mokracom (renalna proteinurija) kojaje u malim kolit inarna gotovo redovan prati lac mno-gih bolesti bubrega, ali kada o5teienje bubreZnogfiltra dostigne takav stepen da se dnevno gubi viSe od5 g belandevina taj se gubitak ne- moZe r-radoknaditi,nastaje hipoproteinemija sa prateiim posledicar-na iovo se stanje naziva ne-frotski sindront. U odgovara-juiem poglavlju bice detaljniie reii o proteinurij i ,

nefrotskonr sindromu

no ovde treba naglasiti da pron-rene u proteinskor-nsastavu plazme zavise umnogome od stepena oSte-ienja bazalne membrane glomerula tj. od toga da l ije prote inur i ja selekt ivna i l i neselekt i r .na. Pr i ma-njim o5teienjima mokracom se gube belirntevrne samanjom molekulskorn te2inon: alburnini i transfe-rin, Sto dovodi do hipoalbur-r.rir.ren.ri je koja je u ne-frotskom sindromu praiena i poveianjen alfa-2 frak-cije u kojoj se nalazi c,-makroglobulin cije su mole-kule veoma velike pa ne prolaze l ' i l tar i beta frakcijeproteina plazrne u kojima se nalaze l ipoproteini. Akosu o5tecenja velika, mokracorr se gube svi plotcinitako da u plazrli nastaje hipoproteinenrija bez prcrmene odnosa pojedin ih f rakc i ja prote ina u n lo j .

S l ika 6.3. Elektrofbregram prote ina serunr i l u

PO R E M ECAJ I M ETABO LI Z M A B ELAN CEVI N A

Gublj enj e proteina iz plazme preko digestivnogtrakta, eksudotit'tto enteropatiia, koju treba razliko-r.ati od gubijenja neapsorbovanih proteina u sindro-mu loSe apsorpcije, redi je uzrok hipoproteinemije.Ovaj sinclrom obuhvata Zeludac, tanko ili debelo cre-r.o, iz koiih postoji krajnje velik gubitak serumskihbelanievir-rar pntel-n stolice. Pri normalnim uslovi-ma izlr,rii se oko 20% serumskih belandevina krozcrevnu sluzokoZu, fermentativno se razgraduje iponovno resorbuje. Kod zdravog ioveka se na ovajnatin rzgubi samo do l% plazmatskih belantevina.Pri eksr-rdirtivnoj enteropatrji gubitak plazmatskihbelirnievina s izmetom iznosi i l0-40o/o. Uzroci gu-bljenja belanier-ina kroz creva razliditi su kod raznlh

Slika 6.-1. Elektrofbregran proteina seruma ucksudat iVrro j enteropat i i i

bolesti a najdeice eksudativna eneteropatija postojizbog hipertrofi je sluznice 2eluca u Menetrierovoj(N{enetrier) bolesti i hipertrofitnom gastrit isu, zbognekroze epitela u karcinomima i ulceroznom kolit i-su, odnosno zbog eksudacije u alergijskoj enteropa-tr.1i i zapaljenskoj bolesti creva. Konadno, ogromnekoliiirre proteina gube se iz organizma preko koZekod opseZrrih opekotina plazmorejom (20*30 g nasat!), tako dil hipoproteinemija predstavlja vaLandoprinos r-r ugro2avanju Zivota or.ih bolesnika. Be-lanievine se mogu gubiti i preko obolele koZe kodgeneralizova n ih dermatopatija eksfoli jativnog tipa,ekcenra iI i pemtieusa. -Nlasivni prelazak izpla7vt"r,telesne Suplj ine pri l ikom nakupljanja izl iva u eksu-clativnonr perikarditisu i l i ascita kod peritonitisa ta-kocle n'ro2e clovesti do hipoproteinemr;e. U svim ovimstanjimir smirnjeuje kclncentracije odnosi se na svetl 'akcije proteina.

iaktr retko, i hip-roproteinemija noLebiti rela-l l lrrri, krrc.la postoji vi iak vode u plazrni pa su pro-

menjene samo koncentracije, a ne i apsolutne kolidi-ne belanievina. Ovo stanje postoji kod prekornernehidratacije, u trudnoci, a moZe biti i artefakt ako jeuzorak krvi uzet iz vene u koju je davana infuzija.Nije redak sludaj, pogotovo u bolnidkim uslovima,da se uzorak krvi uzima kroz stalni kateter u venikroz koji je prethodno davana infuzija. U torn slu-daju dobice se sniZena koncentracija ukupnih pro-teina koja, u stvari, predstavlja greSku.

Po re mefuj i ko n ce ntra cij e a I b u m i n aeinjenica da albumini predstavljaju polovinu

ukupne kolii ine proteina plazme govori o velikojulozi koju oni imaju u fizioloSkim i patolo5kim pro-cesima. Zbogtoga iesto postoji potreba da se njiho-va koncentracija odreduje i procenjuje posebno, neu sklopu hipoproteinemrje, pogotovo Sto je iz pret-hodnog izlaganja jasno da je hipoalbuminemija naj-deSii uzrok hipoproteinemije. Za procenu koncen-tracije albumina ona se mora odrediti u apsolutnimteZinskim jedinicama (g/l), Sto znaii: ako se koristielektroforeza, udeo albumina se mora pomnoZiti saapsolutnom koncentracijom ukupnih proteina, ajoS je sigurnije direktno merenje koncentracije al-bumina, za Sta postoje sasvim jednostavne metode.Poznate su dve retke urodene abnormalnosti u sin-tezi albumina. )edna od njih je bisalbuminemija, ukojoj serum osobe sadrZi dve vrste albumina jer onaima viSe od jednog alela za sintezu albumina. To jebiolo5ki kuriozitet koji nije spojen s patoloSkim po-javama. U drugoj, koja se zove analbuminenrija,ekstremno je smanjena sinteza te belandevine. TeSkihpatolo5kih pojava nema, ali postoji edem koji, zadudo,nije jako izraLen. PoviSene koncentracije albuminapojavljuju se samo u vezi s dehidratacijom ili kao arte-fakt kad je uzorak kn'i uzet uz predugu stazu vene.

Zalekara u klinidkom radu zanimljive su goto-vo samo sniZene koncentracije aibumina ispod 35 g/1,hip o alb um in e mij e. U zr o ci hip oa lbum i nem ij e iden -tidni su onima koji su navedeni kao uzroci sniZenekoncentracije ukupnih belantevina, tj. smanjenasinteza, pojadana razgradnja i gublienje iz plazme, pase na prvi pogled tini da je u otkrivanju ranije nave-denih poremecaja svejedno da 1i se koristi hipopro-teinemija i l i h ipoalbuminemija. Postoj i , medut im,nekoliko stanja gde je merenje hipoalbuminen-rijejedini pouzdan pokazatelj, a od viie njih naveScemosamo tri. Dobro je poznato da je jedino mesto sinteze

/rA/./.nr',/./r././,/ )

109

OSN OV I KLI N ICKE PATO F I ZI O LOGI J E

alburnina hepatocit pa je stoga koncentracija albu-mina u serumu veran odraz njihove funkcije. Ufunkcijskom ispitivanju jetre, za procenu funkcijehepatocita postoje i osetljiviji pokazatelji koji se ra-nije smanjuju, ali je koncentracija albumina u seru-mu najbolje merilo stepena o3teienja metabolidkefunkcije hepatocita naroiito u hroniinoj insufici-jenciji jetre. U hronidnom glomerulonefritisu i ne-fiotskom sindromu, za procenu selektivnosti protei-nurije tj. stepena oStecenja bubreZnog filtra mora sekorisititi merenje hipoalbuminemije u sklopu odre-divanja indeksa selektivnosti. U stanjima u kojimase gube belanievine u prvom redu gubi se albuminpa je hipoalbuminemija najbolje merilo deficita be-lantevina u hronitnom gladovanju i eksudativnojenteropatiji.

Dve su bitne posledice hipoalbuminemije kojeproistitu iz fizioloSkih uloga albumina. Albuminiigraju najvaZniju ulogu u odrZavanju onkotskog pri-tiska plazme i uslovljavaju vracanje vode iz meduie-lijskog prostora u plazmu u venskom delu kapilara istoga jedna od posledica sniZene koncentracije albu-mina jeste edem. Edem ne nastaje uvek pri istoj sniZe-noj kor-rcentraciji albumina, ali je gotovo uvekprisutankad ga u plazmi ima manje od20 gll. Na ovaj nadinnastaju edemi koji su obavezni deo klinidke slike ugladovanju (edemi gladi), nefrotskom sindromu (ne-frotski edem) a velikim delom i u cirozi jetre. Drugabitna uloga albumina je u vezivanju mnogobrojnihrnaterija za vreme trttnsporta u krvnoj plazmi. Naalburnin je vezana otpr i l ike polovina kalci juma uplazr-r-ri, a osim toga, albumin veZe bilirubin, slobod-ne masne kiseline i razne lekove, npr. salicilate, pe-nicilin i sulfonamide. Onaj deo tih materija koji jevezan za albumin fiziolo5ki je i farmakoloiki neakti-van. Kad je koncentracija albumina u plazmi znatnosni2ena, smanjena je takode sposobnost za veziva-nje, ito ima za posledicu smanjenje ukupne koncen-traciie i povecanje slobodne frakcije ovih materija u

plazmi. Tako na primer, dolazi do hipokalcernije,ali buduii da se to odnosi samo na proteinski vezankalcijum, koji je fizioloiki neaktivan, to se ne poja-vljuju simptomi tetanije i letenje kalcijumom je kon-traindikovano. S druge strane, normalne doze leko-va, iako su im koncentracije u terapijskom opsegu,mogu izazvati toksiine pojave zbog povecanja nji-hove farmakolo5ki aktivne slobodne frakciie, naro-dito kod polifarmakoterapije.

Poreme(aj i sa smanjenjem globul inskihfrakcija belanievina seruma

Preciznije informacije o poremecajima meta-bolizma belanievina moZe dati elektroforeza, kojomse belandevine razdvajaju u pet

.frakcrya (albumine,alfa-1, alfa-2, beta i gama-globuline) koje nisu ho-mogene grupe ali mogu uputit i na potrebu merenjanekog odredenog specifi inog proteina iz te grupe.U svakoj od globulinskih frakci;a: a-L, o.-2, p i y-glo-bulinskoj, nalaze se mnogi proteini. Promene elek-troforegrama vide se najjasnije kada je abnormalnakoncentracija jedne frakcije koje u seruntu irna sra-zmerno mnogo (npr. albumina) i l i kada su uporedopromenjene koncentracije nekoliko proteina u istojfrakcij i , npr. imunoglobulina y -frakcije. Vrlo testo,promene koncentracija po funkcij i veoma vaZnihproteina ne odraZavaju se na promene frakcija elek-troforegrama; u tome sludaju koncentracija tog spe-cif idnog proteina odreduje se pogodnin-r imunome-tri jskim metodama u teZinskirn jedinicama i tadadaje kliniiki veoma korisne podatke. Promene u sa-stavu pojedinih frakcrja belanievina plazme moguizazvatinjihovo povecanje ili smanjenje iime se menjamedusobni odnos normalnih proteina i ovakvo stanjenaziva se d isproteinem ija.

H i poalfa i betaglobu I i na m ij aSmanjenje alfa liakcij a - h i p o al;faglob til i n e m ij a

je redak poremeiaj koji se elektroforetski jedva i moie

Tabela 6.1. Kliniiki r.a2ni proteini koji t ine elektroforetske frakcije serumaFrokc i i t t Udeo o/o s/l SDecifitni proteini

Albunr in 60-70 36-56 Rela t ivno homogena f rakc i ia a lburn ina

Gloirr.rl ini

Al ta- l 3 - 6 I , 8 -4 ,8 o. I - anti tr ipsi n, o. 1 -fetoproteinA l fa - l 5 - 8 3,0-6.4 a2-makrog lobu l in , haptog lob in , ceru lop laznr i nBeta 6-12 3.6-9.6 B- l ipopro te in . t rans fer in , C3 konrp len ien lG:rma I l - t 8 6.6-14,4 Imunoglobuiini IgG, IgN{, IgA, IgE

1 1 0

PO RE M ECAJ I M ETABO LI Z M A B ELAN CEVI N A

utvrditi, nastaje zbog sn-ranjenja kolit ine antitripsi-na iz aita-l frakcr.le i l i haptoglobina odnosno cerulo-p lazrn inr iz a l f t r - l f rakc i je .

Alltt-1-antitripsitri su vaZni inhibitori mnogihproteaza ali najvaZnila in-r je funkcija da neutrali5ulizozomalnr.r elastazu koja se oslobada iz neutrofi l-nih qranulocita nakon thgocitoze te na taj nadin Stitetkiva od viSka tog enzima. Nfoiekulska masa ovih be-Ianievinir sraznerno ie nrska (54 000), pa one moglrprolaziti kroz zidove kapilara i nalaze se u interstici-jalnoj teinosti i u plazn-ri. Ir la ih u vi5e od 20 nasled-nih variiar-rata, a nalaze se u plazmi u tako malim kon-centracijama da se traka ol na elfektroforegramuponekad i ne vidi. Sn-ranjene kolidine antitripsina na-laze se u ttrodeirom respiratornom distres sindromu(ARDS) ali i steieno u dugotrajnim stanjima sa gu-bitkom proteina. Udahnute destice i bakterije ukla-njanju neutrofi lni grernulociti fagocitozom nakonkoje se oslobada vehkar kolit ina elastaze. Kada nedo-staje antitripsin, neinhibisani enzim razlaLe elastinalveolarnih zidova zbog iega alr.eole gube elastidnostpa r-rastaje emflzem sa poremeiajem ventilacije i svejaie respiratorne infekcije. Bolesnik s nedostatkomantitripsin;r ntoZe vec kao novorodende ili u detinjstvupokazati sirnptorne emfizema ali i znakove citoze je-tre jer nastaju i o5tecenja jetre koja se takode nedo-voljno brani od proteolit idne akcije upalnih procesa.

Htrp t o gl ob in j e belanievina koj a spretava gubi-tak hernoglobina i njegovog valnog sastojka, gvoLda,putem n'rokraie, r 'ezujuii ireverzibilno hemoglobinkoji se oslobada hemolizom. Kompleks hemoglo-bin/haptoglobin veoma se brzo preuzima od straneretikuloendotelskog sistema i razgraduje se do gvoZdai irnrinokiselina troieci na taj natin haptoglobin pajc' stoga u hemolitiikim stanjima koncentracija hapto-globina veonla niska.

CerLloplnznrfu je belanievina koja se sinteti5eu jetri i u nju se ugraduje i bakar, pa u takvom netok-siinon-r oblikLr bakar prc'lazi u cirkulaciju i sluZi zasnabdevanje onih celi ja koje srntetiSu enzime koji usebi sadrZe bakar. Glavna primena odredivanja ceru-loplazn-rina je kirda se sumnja na Vilsonovu (Wilson)bolest (hepatikolentikularnu degeneraciju), u kojojje koncentracija ceruloplazmina jako smanjena pa ukrvi cirkuliSe slobodar-r bakar koji se taloZi u bubre-gu jet r i i mozgu i o i te iu je ih . Koncentrac i ja ceru lo-plaznrina sniZena je i u malnutrici j i i nefrotskom

sindromu, ali nije verovatno da bi mogli izaz.vaLidijagnosti ike zabune, jer su srmptomi ovih stanjakarakter is t icno raz l ic i t i .

Smanjenje beta frakcr;e, hip ob e t a gl ob ul in e m ij atakode je redi poremecaj jer ova fiakcija sadrZi uglav-nom beta-lipoproteine i srnanjuje se kod urodenognedostatka LDL lipoproteina tl j i je znataj obja5njenu poglavlju o metabolizrnu Iipida. U beta-globulinespada i trans-ferin, transportni protein koji reverzi-bilno vezuje gvoZde i prenosi ga do ceh.1a ali njegovose smanjenje ne moZe utvrditi elektrofbretski vei seto u praksi radi preko merenja totalnog kapaciteta ve-ziv anj a gv o L d.a ( T I B C ) i I i i mu n o m e t r ij s k i. Tr a n s fe -rin inade spada u negativne reaktante akutne fazeali se ni ova njegova osobina ne koristi za dijagnosti-ku zapaljenja. Inaie, merenje koncentracije transfbri-na moZe posluZiti u diferencijalnoj dijagnozi anetnijajer se njegova koncentracija smanjuje u anemijarl lakoje nisu tzazvane nedostatkom gvoZda a povecavau sideropenijskoj anemiji. U retkom kongenitanomdef-ektu - atransfbrinemiji, r 'r lo nizak nivo transfe-rina udruZen je sa preteranim koli i inanta gvo2da apo5to cehje gvoZde mogu da preuzmu samo iz kot.r-r-pleksa sa transferinom, postoji teSka hipohromnaanemija rezistentna na terapiju. Nivo transferina seznatajno smanjuje i u insuficijencij i jetre a naroiitoje sniZen u pothranjenosti i sindromu IoSe apsorpcije,kada moi,e da posluZi kao merilo deficita belande-vina. SniZene koncentracije transterina postoje i unefrotskom sindromu zbog gubitka preko mokracea, kao Sto je vec redeno, klirens transferina koristi seza procenu teZine o5tecenja bubreZnog fi l tra u bubre-2nim bolestima.

Sistem komplementa iz p f iakc i je ima vaZirnzadataku borbi organizrna protiv infekcije. Od kom-ponenata komplementa u plazmi se najie5ce rneri Cj;taanaliza sluZi za otkrivanje bolesti imuttokomplek-sa. Niska koncentracij a znati da se ta1 inaktivni deou procesu aktivacile troSi brZe nego Sto se moZe sin-tetisati. Nalaz je naroiito znatajan za diferer-rcijalnudi jagnozu g lomerulonet i i t isa. U akutn inr s lu ia je-vima, uzrokovanim streptclkokama, poietne niskekoncentracije rastu kad se bolesnik oporavlja; u mlto-go te i im s luta jev ima mezangiokapi larnog g lonte-rulonefiit isa one ne rastu. I)rugar Lrolest i l ttun

OSN OVI KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG I J E

Merenjem C., moZe se proveriti delotvornost terapijeza SLE.

H i pog a m ag I o b u I i n e m ij aSmanjenje gama-globulinske frakcije, hipoga-

maglobtrlinemi"ia sa smanjenjem kako relativnih takoi apsolutnih koncentracija gama-globulina u krviuvek je posledica smanjenja imunoglobulina koji dinetu fiakciju i obidno je povezana sa imunodeficijenci-jorn humoralnog imuniteta Sto se prepoznaje pouiestalim bakterijskim infekcijama. Va2no je imatiu vidu da normalna koncentracija gama-globulinane iskljuiuju imunoloSki nedostatak.

Po svome uzroku razlikuju se dve velike grupehipogamaglobul inemija: pr imarne i sekundarne.Primarni nedostatak imunoglobulina nastaje kaoposledica, najieice urodenog, poremeiaja u dife-rencijaciji plazmocita kada ovi smanjeno ili nikakone sintetiSu imunoglobuline. U ovu grupu ubraja sepre svega prolazna hipogamaglobulinemija novoro-deniadi koja nastaje zbog toga 5to se sva deca rada-ju sa normalnom kolitinom IgG koju su primila odmajke preko posteljice, ali kako se ona brzo metabo-liSe, u prvih 3 do 6 meseci pada koncentracija IgG uplazmi deteta, da bi se zatim postepeno normalizo-vala zbog napretka vlastite sinteze. Kod pojedinedece kasni ta sinteza pa se ,,fizioloSka hipo-y-globu-linemija" moZe produZiti i do detvrte godine. NajteZaprimarna hipogamaglobulinemija sreie se, u retkojnaslednoj Brutonovoj (Bruton) bolesti u kojoj po-stoji tadkasta mutacija gena na X hromozomu koji jeodgovoran za ekspresiju genaza sintezu lakih lanacaimunoglobulina. Zbog toga nastaje prekid u dife-rentovanju plazmocita tako da u krvi ove dece pot-puno nedostaju imunoglobulini svih klasa od rode-nja. Slitan poremecaj moZe povremeno da se javi ikod odraslih ali on se nasleduje preko autosomnihhromozoma, a ispoljava se tek u kasnijem Zivotnomdobu kao kasna hipogamaglobulinemija. NajdeSiuurodenu hipogamaglobulinemiju (1 sluiaj na 500osoba) predstavlja selektivna deficijencija IgA kojanastaje zbog nedostatka citokina Il-5 i TGF-p te blo-kade terminalnog diferentovanja zrelih B-limfocitau IgA sekretujuce plazmocite. Kod ovih osoba nedo-staje IgA u sekretima i plazmi ali zbog normalnihkoliiina IgG i IgM kod vecine njih se ne javljaju po-remecaji imuniteta pa se stoga i retko otkriva. Pri-

rt2

marna hipogamaglobulinemija postoji i u vecembroju naslednih imunodeficijencija kombinovanogtipa (Svajcarski tip agamaglobulinemije) kod kojihzbog poremecaja na nivou matiine celije limfocitapostoji poremeiaj i humoralnog i celularnog imuni-teta. O svim poremecajima koji nastaju kao posledicehipogamaglobulinemije bilo je detaljno reii ranije upoglavlju o poremecajima i muniteta.

Slika 6.5. Elektroforegram proteina seruma uprimarnoj hipogamaglobulinemiji

Sekundarna hipogamaglobulinem ij a nastaje kaoposledica drugih bolesti u kojima se smanjeno sin-teti5u imunoglobulini, gube iz plazme, il i ubrzanorazgraduju. Smanjena sinteza funkcionalnih imu-noglobulina, preteZno IgG, test je nalaz u limfopro-liferativnim malignim bolestima, u multiplom mi-jelomu i nekim virusnim infekcijama kao i tokomimunosupresivne terapije. Veliko gubljenje imunoglo-bulina izplazme de5ava se u nefrotskom sindromu.,eksudativnoj enteropatiji, opekotinama i generalizo-vanim dermatozama. Povecan katabolizam postojiu endokrinopatijama sa viSkom hormona koji imajukatabolidke efekte (glikokortikoida, progesterona ilitireoidnih hormona) ili nedostatkom hormona sa ana-bolidkim efektima (insulina i hormona rasta), ali svede5ie i jatrogeno zbog dugotrajne terapije kortiko-steroidima. U gladovanju i sindromu lo5e apsorpcryetakode postoji hipogamaglobulinemija ali je onaneselektivna jer su sve frakcije belanievina lstovre-meno smanjene. O poremeiajima imuniteta u nave-denim stanjima biie opiirnije reti u opisu patofizio-logije pojedinih bolesti. Na kraju treba naglasiti daje utvrdivanje hipogamaglobulinemije elektrofore-zom samo prvi korak u otkrivanju bolesti a da setaina dijagnoza, naroiito imunodeficijencije, morautvrditi merenjem pojedinih imunoglobulina.

PO REM ECAJ I M ETABOLI Z M A B ELAN CEV I N A

Poreme(aj i sa povedanjem globul inskihfrakcija belanievina

Povecanja koncentracija globulinskih frakcijabelantevina seruma predstavljaju, pored smanjiva-nja koncentracije albumina, disproteinemije koje senajteSce srecu u praksi jer se upravo u ovim frakci-jama nalaze proteir-ri ti ja se kolidina poveiava u za-paljenskoj reakciji. Kao 5to je ranije vec izneto, zapa-ljenje se javlja kao reakcija na svako o5teienje tkiva saelementima nekroze bilo da je ono izazvano bakteri-jama, toksinima ili je u pitanju aseptidna nekroza (de-markaciono zapaljenje koje odvaja zdravo tkivo odizumrlog) pa je stoga lista stanja i bolesti u kojima sejavlja povecanje globulinskih frakcija veoma duga.

H iperalfa i betag lobu I i nemiiaNaj izraZenij e povecanje alfa frakcij a, hip erafa -

globulinemija, nalazi se u akutnom zapaljenju, asep-tiikoj nekrozi, nakon operacija, u reumatskoj grozni-ci i kod malignih tumora, jer se u alfa-globulinskimfrakcijama najazi veiinapozitivnih reaktanata akutnefaze zapaljenja. U alfa-l frakciji se nalaze: or-anti-tripsin, o,-kiseli glikoprotein, i cr-antihimotripsina:ualfa-2 frakciji su prisutni cr-haptoglobin, cr-ma-kroglobulin i ceruloplazmin, koji se u akutnoj fazizapaljenja poveiavaju 2-4 puta i time poveiavajualfa frakcije. Alfa-2 globulinska frakcija narodito sepoveiava u nefrotskom sindromu jer ar-makroglo-bulin koji se u njoj sadrZi ima velike molekule kojine prolaze bubreZni filtar i zadri.avaiu se u krvi dokse svi ostali gube mokracom.

Slika 6.6. Elektrotbregram proteina serumau akutnom zapaljenju

Relativno najvece povecanje u zapaljenju (i doi 000 puta) postiZu C-reaktivni protein i serumskiamiloid protein ali su njihove apsolutne koncentrar-

cije veoma male tako da dak ni toliko povecanje nedoprinosi bitno hiperalfaglobulinemiji. Medu pro-teine koji imaju iste osobine spadaju i proteinski sa-stojci sistema komplementa jer se visoke koncentra-cije C, pojavljuju u okviru reakcije akutne faze kojaprati o5tecenje tkiva u mnogim upalnim procesima,ali se one mogu izmeriti samo osetljivim imunohe-mijskim metodama.

Povedanj e beta- globuli na, hip erb e t agl ob uline -mija, prisutna je u nekim vrstama hiperlipoprotei-nemija kao i u nefrotskom sindromu. Visoke kon-centracije p-globulina katkada se nalaze u trudnoiii pri opstrukciji Zudi, no sve ove hiperbetaglobuli-nemije nemaju dijagnostiiki znatai jer za navedenastanja postoje drugi, mnogo bolji dijagnostidki po-kazatelji.

Pored proteina iije se povecanje odraZava napoveianje pojedinih globulinskih frakcija, u svimdo sada navedenim frakcijama nalaze se vrlo malekoliiine dijagnostiiki vaZnih proteina koji se mogudokazati samo veoma osetljivim metodama mere-nja, a to su transportni proteini za hormone i velikibroj tumorskih markera. Kao dobar primer moZeposlu2iti o-fetoprotein koji se u veoma malim kon-centrac ij am a nalazi u a r - frakc ij i aIi se izr azito p ove -iava u primarnom karcinomu jetre, karcinomimabronha creva i pankreasa te sluZi kao tumorski mar-ker za njih. Poveianje koncentracija transportnihproteina za hormone, kao Sto su TBG za tiroksin,SHBG za polne hormone ili CBG zakortizol,vezuiuveiu kolidinu hormona poveiavajuii njihqvu ukupnukoncentraciju u plazmi ali to ne daje efekte hiper-funkcije jer je hormon u vezanom stanju fiziolo5kineaktivan.

H i p e rg a m a g I ob u I i n e m ij aDijagnostidki je veoma vaLno poveianje frak-

cij e gama- globulina, hip er gam agl ob ulin e m ij a, j er seova frakcija sastoji iskljudivo od imunoglobulina pashsLi za otkrivanje svih stanja u kojima postoji po-viSena produkcija antitela. Kao ito je poznato iz imu-nologije, najveii deo, oko 75o/o, ovih imunoglobulinadine IgG, oni sadrle najveci deo svih antitela nor-malne plazme. Nlolekuli IgG srazmerno su ntali;male kolii ine tih imunoglobulina nalaze se i svudau ekstracelularnim prostorima gde imaju najvaZnrjizadatak da za5t i te tk ir .ne prostore, ier r i rstvor l i iv i

l l 3

OSN OVI KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG I J E

antigeni, na primer bakterijski toksini, najjade sti-muli5u sintezu IgG. Drugi imunoglobulin po zastu-pljenosti u plazmi je IgA jer oko 20o/o od ukupnihimunoglobulina u krvotoku pripada ovoj klasi. Naj-veii deo IgA stvara se ispod sluzokoZe digestivnogtrakta i disajnih organa, a u epitelnim 6elijama sespajaju dve jedinice IgA iime nastaje tzv. sekretorniIgA i u tom se obliku on nalazi u sekretima digestiv-nog trakta i bronha, u znoju, suzama i kolostrumu.Ovaj IgA Stiti povr5ine tela i sluzokoZa od infekcijaa kako je za5tiien od delovanja digestivnih enzima,on za5titno deluje i u crevima. Klhsi IgM pripadasvega oko 7o/o od ukupnih imunoglobulina koji senalaze u krvotoku. IgM ima veoma veliku relativnumolekulsku masu (on je makroglobulin), stoga senalazigotovo samo u krvnim sudovima. Imunoglo-bulini klase IgE se u plazmi nalaze u izuzetno ma-lim koncentracijama zato Sto oni nastaju u plazmaielijama ispod sluzokoi.a a u cirkulaciji se vrlo brzoveLu za povr5inu mastocita dineci osnovu za nasta-nak alergijskih reakcija. S obzirom da danas postojemetode za merenje koncentracije ukupnih IgE padak i specifiinih za odredene antigene, povi5ene kon-centracije IgE u plazmi sluZe za dokazivanje alergij-skih bolesti kao Sto su ekcem, astma, parazitne in-festacije, preosetljivosti na hranu i druge.

Hipergamaglobulinemije se dele u dve velikegrupe: poliklonske, kada poveianu kolii inu imuno-globulina proizvode svi normalni plazmociti, i mo-noklonske, kada jednu patoloSki izmenjenu klasuproizvodi jedan klon patoloiki izmenjenih plazmacelija. Plazma celije koje sintetiSu imunoglobulineimaju strogo specifitne funkcije jer svaka od njih pro-izvodi samo imunoglobuline jedne odredene klasei specifiinog tipa. Plazma celije koje proizvode imu-noglobuline iste klase i tipa tine jedan klon plazmacelija. U normalnoj reakciji imunskog sistema pro-lif-eriSu svi kloni plazma ielija pa se zato u hiperga-ma globulinem ij a ma p olikl o n sk o g t ip a p ov e(av ajusve normalne klase imunoglobulina, mada ne u istojmeri i u isto vreme. One se javljaju u svim stanjimar-r kojima je poveiana aktivnost imunolo5kog apara-tir a to je najte3ce: u svim hronidnim zapaljenjima,posle vakcinacije, u infektivnim bolestima, u bole-stima jetre kao Sto je hepatitis, u cirozi jetre, u ma-lignim tumorima, i u svim autoimunim bolestima,narotito sistemskom eritemskom lupusu (SEL). U

l l 4

pogledu redosleda povecanja, u reakciji na infekcijuorganizam obiino najpre, vec nakon 7 do 10 dana sin-teti5e antitela klase IgM koja imaju i najbrZi klirenspa najbrZe i nestaju iz cirkulacrje, a kasnije, nakondve nedelje, postepeno se poveiava i koncentracijaIgG koji imaju duZi klirens pa zamenjuju imunoglo-buline IgM. U pogledu stepena poveianja pojedinihklasa postoje izvesne razlike u raznim bolestimakoje mogu pomoci u njihovoj dijagnostici. Tako, pre-teZno poveianje IgG postoji u autoimunskim bolesti-ma kao Sto su SLE ili hronidni agresivni hepatitis, po-veianje IgA u zapaljenskim bolestima digestivnog irespiratornog trakta kao Sto su Kronova bolest, ci-roza jetre tuberkuloza, bronhiektazrje, a povecanjeIgM u primarnoj bili jarnoj cirozi, virusnom hepati-tisu, infestacije krvnim parazitima i infekcijama no-vorodendadi.

Siika 6.7. Elektroforegram proteina seruma uhroniinom zapalienju

U hipergamaglobulinemijama monoklonskogtipa proliferiSe samo jedan patoloSki izmenjeni klonplazmocita, koji sinteti5e imunoglobulin jedne kla-se i jednog tipa, koji ne postoji normalno u krvi ikoji se naziva paraprotein, a njegova pojava u krviparaproteinemija. Paraproteini se u krvi pojavljujuu velikim koli i inama, a zavisno od n-rolekulske ma-se prikazuju se u eiektroforegranru kao uzan i visokvrh (tzv. monoklonska il i M-kornponenta) u okvirugama-globulinske, rede beta-globuiinske lrakcije,dok su istovremeno normalni imunoglobulini tef rakc i je smanjeni ( tzr , . , ,pareza imunoglobul ina") .Ranije se smatralo da paraproteine uvek prozvodemaligno izmenjene plazma iehje ali je danas utvrdc'-no da proliferacija klona plazmocita ne morir uvekbi t i mal igne pr i rode. Naprot i r . , paraprote inemi je

POREM EC AJ I M ETABO LI Z M A B ELAN CEV I N A

mogu da prate i mnoge druge bolesti dak i kao pro-lazna pojava, pa se danas za njih koristi naziv mo-noklonska gamapatij a (lvIo n o cl o n aI G amm ap athy oftJncertain Sigtriiicance - MGUS) sve dok se ne doka-2e prava priroda poretnecaja. Ipak, s obzirom na ogra-lr i r 'cni pr ' ()st()r . t r \ t lc cc za pr imere paraproteinemijebiti navedene sanlo tri maligne bolesti u kojima seone redovno javljaju.

Plazmocitom ili multipli mijelom je bolest kojanastaje zbog malignog bujanja jednog klona plazmacelija. Kao jedna od najvaZnijih pojava u ovojbole-sti je sekrecija, od strane klona maligno izmenjenihplazmocita, paraproteina ili M-proteina koji je pa-tolo5ki izmenjeni imunoglobulin A, G, D ili M, kojise u elektrotbregrarnu pojavljuje kao M-komponentau gama ili, rede, beta frakciji. Ono 5to je svojstvenoza ovu paraproteinemiju jeste poremecaj u koordi-naciji ekspresije gena za sintezu lakih i teSkih lanacaimunoglobulina. Zbog toga se sintetiSe mnogo vecakoliiina lakih lanaca nego Sto je potrebno, laki lan-ci i njihovi fragmenti cirkuli5u u krvi, a poito imajuveoma malu molekulsku masu, prolaze normalanbubreZni filtar i pojavljuju se u mokraii kao BensDZonsov (Bence |ones) protein. Ekscesivna sintezaM-proteina obitno dovodi i do hiperproteinemije.

Slika 6.8. Elektrofbregram proteina serumaLr gamar multiplom mijelomu

Druga maligna bolest praiena paraproteine-r"r-rijonr j e Valdenstremova (Waldenstro m) m akro'globulinemija koja takode nastaje zbog malignogbujanja jednog klona plazmocita koji sinteti5e takavpatolo5ki imunoglobulin IgM koji ima veliku sklonostza polimerizaciju. Kao rezultat toga nastaju makro-globulinski kompleksi M-proteina koji jako poveia-vaju viskoznost krvi i uzrokuju hiperviskozni sin-droru (krvarenje, retinopatija, neuropatija) koji dinikarakteristiku ove bolesti.

k"\--E:L:gEs-

lr-:6w

Bence.ronesovparaprotein rr"lT""lrTl 1

J ^ \ \ - : \

\ " \ ! = i l

U limfoproliferativnoj bolesti teikih lanaca(heavy chain disease), patolo5ki klon piazn-rocitasinteti5e veliku kolidinu teSkih lanaca koji su kratki,ispresecani i izmenjeni u aminoterminalnon-r deluzbog iega oni gube sposobnost stvaranja disulfid-nih veza sa lakim lancima. Postoji vi5e tipova ovebolesti a ona u kojoj se stvaraju patoloSki IgG nazivase Franklinova (Franklin) bolest. Paraproteini kojise u ovoj bolesti nalaze u serumu u stvari su deloviteSkih lanaca imunoglobulina IgG.

Slika 6.9. Shematski prikaz grade paraproteina

U grupu paraproteinemija spada i relativno testporemeiaj sinteze imunoglobulina koji prati raznebolesti a u kome se sintetiSu patoloSki imunoglobu-lini posebnih fizikohemijskih karakteristika. Oniimaju osobinu da se taloZe na temperaturama niZimod3f C pa se stoga nazivaju krioglobulini, a ova po-jav a kr io glob ulinemij a. Obiino k rioglobul inenr ij a n euzrokuje poremecaje a samo ponekad se ispoljavakao hiperviskozni sindrom.

Poremeiaj i koncentraci je f i br inogenaplazme

Fibrinogen je globulin r-nolekulske tel-ine oko350 000. Njegova koncentracija u krvnoj plazmizdra-vih osoba kreie se izmedu 3 i 5 gll. Poremeiaji fibri-nogena se ispoljavaju smanjenjem (hipofibrinogene-mija) ili povedanjem (hiperfibrinogenemija) njegovekoncentracije u plazmt.

HipofibrinogenemijaSrnanjenje koncentracij e fibri r-rogena u piazmi,

h ip of ib r i n o ge n e n i.i a, nastai e zb o g srn a nj enj a s i ntezeili brZe potroinje, odnosno poveiane razgradnje ovebelantevine. U klinidkoj praksi se mnogo teiie sreiuhipofibrinogenemije nastale zbog povecane potrobnjeili razgradnje od onih koje nastaju zbog smanjenesinteze pa uvek treba prvo porrisliti na poremecaj he-lrostaznog urehanizma. Hipof ibr inogenemija moZebiti urodena ili stedena, a urodene uvek nastaiu me-

l l 5

OSNOVI KLI N I CKE PATO F IZIOLOGIJ E

hanizmom smanjene sinteze. Stepen tog smanjenjamoZe biti razlitit - od potpunog nedostatka sintezedo blagog smanjenja pa se tako i razlikuju dva oblikaurodenog poremecaja: urodena afibrinogenemija iurodena hipofi brino genemiia.

Nasledna (urodena) afibrinogenemij a je sindromu kome skoro potpuno nedostaje fibrinogen u krvi.Bolest ima porodiini nasledni karakter, javlja se pod-jednako kod osoba oba pola, najteSce kod braie i se-stara. Bolesna deca desto potitu iz rodbinskih bra-kova pa se zbog toga smatra da se bolest nasledujerecesivnim autosomnim genom. Po klinitkoj slici,bolest je slitna hemofiliji, znaci hemoragijskog sindro-ma se ispoljavaju ubrzo posle rodenja. Zbog izrazi-tog smanjenja koncentracije fibrinogena u plazmi,krvarenja podinju odmah posle rodenja presecanjempupdane vrpce i mogu da budu smrtonosna.

Nasledna (urodena) hip ofibrinogenemij a. To jedrugi poremeiaj urodene sinteze fibrinogena ma-njeg stepena pa se njegova koncentracija u plazmikreie izmedu 0,2 i 1,0 g/1. Poremeiaj hemostaze ikoagulacije nije tako teZak kao kod urodene afibri-nogenemije. Bolest se obidno ispoljava kasnije, te jeoteZano i dokazivanje njenog naslednog karaktera.Retka pojava hemoragrjskog sindroma u ovom oblikuhipofibrinogenemije izaziva sumnju da je moZdarei o stetenom poremeiaju. Medutim, na urodenikarakter bolesti upucuju opisani sluiajevi u kojimasu se znaci hemoragijskog sindroma javljali u ranomdetinjstvu, tak i u prvim danima LivoIa, kao i poro-didni karakter bolesti. Zbogtoga se ipak smatra dapostoji urodena hipofibrinogenemija kao posebanoblik poremecaja sinteze fibrinogena, ali da njuuvek treba briZljivo odvojiti od stedenih oblika.

Medu urodene poremeiaje fibrinogena spada iveoma redak ali interesantan kvalitativni poremeiajkoji se naziva nasledna disfibrinogenemija. Ovde seradi o grupi od oko 350 razlititih anomalija u primar-noj strukturi polipeptidnog lanca fibrinogena u komeje jedna aminokiselina zamenjena drugom, slidnohemoglobinopatijama. Ove anomalije vode poreme-iaju koagulacije zbog slabog odvajanja fibrinopep-tida od fibrinogena pri pretvaranju fibrinogena ufibrin, te sledstvene slabe polimerizacije fibrinskihnlonomera i stvaranja nestabilnih fibrinskih vlakana.Poremecaj se testo kiinidki ispoljava u vidu hemora-gijskog sindrorna, ali moZe da bude i bez posledica'

1 1 6

Stetena hipofibrinogenemrja moZe nastati nadva nadina: zbog smanjene sinteze fibrinogena, Sto jeredi sludaj, ili zbog poveiane potro5nje irazgradnje,5to se relativno ie5ce srece. Sasvim je razumljivo daoitecenje metabolitke funkciie hepatocita za sinte-zu proteina mora dovesti do hipofibrinogenemrje,ali tu postoje velike razlike u odnosu na pojedine pro-teine. U toku razvoja insuficijencije jetre najpre jeodteiena sinteza VII i X faktora koagulacije, zatimprotrombina, albumina, V faktora koagulacije i tekna kraju IX faktora i fibrinogena. Smanjena sintezakao uzrok hipofibrinogenemije postoji samo u sta-njima masivnog o5tecenja celokupnog jetrenog pa-renhima kao 5to je to sludaj kod akutne Zute atrofijejetre il i veoma poodmakle cirozejetre. Kao posledi-ca nastaju krvarenja veoma sloZene patogeneze kojase ne mogu pripisati iskljutivo hipofibrinogenemiji.Zbogtogaona u bolestima jetre i nema veliki drjagno-stidki znadaj jer moZe sluZiti samo kao dokaz te5kogoStecenja jetre, Sto se vec vidi i na osnovu mnogihdrugih klinidkih znakova.

Povetana potroinja i razgradnja vaini su uzrocismanjenja koncentracije fibrinogena u grupi stede-nih hipofibrinogenemija. Prvo stanje iz ove grupe jediseminovana intravaskular n a ko agulacij a (DIK). Unjoj hipofibrinogenemija nastaje zbog prelaska veli-kih kolidina tkivnog tromboplastina u krv, koji akti-vi5e proces koagulacije u krvnim sudovima. Pri tomese utroSe velike kolitine fibrinogena, Sto se ispoljavahipofibrinogenemijom i pojavom znakova hemora-grjskog sindroma. DIK se najde5ce javlja u komplika-cijama trudnoie kao Sto su prevremeno odlubljenjeplacente ili zadri.avanje umrlog fetusa u uterusu.Drugi uzrok nastajanja stedene hipofibrinogenemi-1e iz ove grupe je patoloiki poveiana fibrinoliti ikaaktivnost plazme jer u ovom poremecaju plazmin,pored fibrina, vrSi razlaganje i vecih kolitina fibri-nogena plazme. Ovaj oblik hipofibrinogenemije naj-de5ce se javlja kod bolesnika sa metastazama karci-noma prostate ili posle hirurikih intervencija na plu-iima i prostati kada se iz razorenlh tkiva oslobadajuvelike kolii ine aktivatora plazminogena. Kao posle-dica poveiane potro5nje ili razgradnje fibrinogenau ovim stanjima nastaju odgovarajuci hemoragijskisindromi u kojima nalaz smanjene koncentracije fi-brinogena predstavlja vaLan nalaz za njihovu dijag-nozu, a razlikovanie ta dva uzroka je veorna bttno

POREM EC AJ I M ETAEO LI Z M A B ELANCEVI N A

za preduzimanje odgovarajuie trerapije, o demu cedetaljnije biti reti u odgovarajucem poglavlju.

HiperfibrinogenemijaPoveianje koncentracije fibrinogena, hiperfi-

brinogenemi.ltt, jat'l ia se u bolestima raznth sistemai organa koje karaktert5e zapaljenski i nekrotidni pro-ces, jer je fibrinogen jedan od na)vaLnljt'h pozitivnihreaktanata akutne faze zapaljenske reakcije. Najizra-zitije povecanje koncentracrje fibrinogena deiava se usvim nespecifidnim zapaljenjima, narodito u suba-kutnoj i hronidnoj fazi, jer se pod uticajem interleu-kina I oslobodenog u cirkulaciju iz odteienog tkivau hepatocitima snaZno stimuliSe sinteza fibrinoge-na. Hiperfibrinogenemija se na isti nadin poveiavai u aseptiikoj nekrozi tkiva, na primer kod akutnoginfarkta miokarda, jer se u okolini nekrotiinog tki-va takode razvlla demarkaciono zapaljenje koje odva-ja izurnrlo tkivo od zdravog. Kako se nekroza tkivarazvljai u samim malignim tumorima a i u njiho-voj okolini, hiperfibrinogenemija je jedan od nespe-cifitnih znakova postojanja malignog tumora u orga-nizmu. Veliko povecanje fibrinogena karakteristidnoje i za autoimune procese vezivnog tkiva tako da hi-perfibrinogenemija redovno prati akutnu reumatskugroznicu i reumatoidni artritis.

Kao Sto je ranije izneto, pozitivni reaktantiakutne faze se poveiavaju u krvi razliiitim brzina-ma i u razlititim vremenima: prvo, vec nakon 6 sati,povecavaju se C-reaktivni protein i or-antihimotrip-sin, zatin u roku od 12 sati ar-kiseli glikoprotein, atek kasnije o,-antitripsin, haptoglobin C4 i fibrino-gen, i na kraju C3 i ceruloplazmin. U svim navede-nim stanjima koncentracrja fibrinogena se poveiavarnedu poslednjirna, tek nakon 5-7 dana od poietkapromena, ali se zato veoma dugo odrZava sve dok

traju zapaljenske promene koje su reakcrju izazvale.Zbogtoga se odredivanje fibrinogenemije u ovimbolestima koristi za postavljanje dijagnoze i pracenjeevolucije tih bolesti.

Hiperfibrinogenemija je narodito korisna upraienju toka zapaljenja jer dok ona raste zapaljenjeje aktivno a pad koncentracije fibrinogena je znakozdravllenja. Zbog toga je praienje hiperfibrinoge-nemije, uz kvantitativno pracenje koncentracijeCRfl najieSce koriScen laboratorijski parametar zadijagnostiku i praienje toka zapaljenja.

Ne treba zanemariti ni dinjenicu da je to ujed-no i najjeftiniji naiin za ove svrhe, pod uslovom dase koristi turbidimetrijska metoda a pogotovu ako seima u vidu i Siroka upotreba merenja brzine sedimen-tacije eritrocita koje se takode zasniva na hiperfibrino-genemiji. Naime, hiperfibrinogenemija u zapaljenju,uz povecanje koncentracije globulina a smanjenjakoncentracije albumina, dovodi do promena dielek-tritnih svojstava plazme, tako da nestaje negativnonaelektrisanje membrane eritrocita, pa dolazi donjihove ubrzane sedimentacrje u svim vrstama hro-nidnih zapaljenja.

POREMECAJI METABOLIZMA OSTALIHPROTIDA

U uvodnom delu o pracenju metabolizma rete-no je da je praienje intracelularnog intermedijernogmetabolizma na ljudima u kliniikom radu nedostup-no, ali da se na osnovu nekih pokazatelja merenih ukrvi ipak o njima moie indirektno zakljudivati. Topogotovu vaLi za intracelijski metabolizam amino-kiselina, sintezu ureje i metabolizam nukleinskihkiselina, ii ja je sloZenost studentima dobro poznalaiz predmeta Medicinska biohemrja.

r

=st t l

U ]

u zo E< A

v z

6 12 24 2 3 4 5 -_,- , ,^ t prrmarnr odgovor f sekundarni odgovoriasovi da. : nedel le '

Slika 6.10. Pojava hiperfibrinogenemije u odnosu na ostale proteine akutne faze

t t 7

OSN OVI KLI N ICKE PATO F I ZI O LOGI J E

U uroclenim bolestima metabolizma, kada po-stoji nedostatak i l i izmenjena aktivnost pojedinihieli jskih enzima, dolazi do velikih promena metabo-lizma u samim cehjama, ali se to ujedno odraLavaina koncentraciie odgovarajucih materija u krvi pa sepo njima ti poremecaii mogu indirektno prepozna-ti. Ovde ce biti govora sanro o onim poremecajimametabolizma navedenih materija koji izazivaju kli-niiki prepoznatljive, mada relativno retke, bolesti pasu stoga od znaiaja u svakodnevnom radu lekara.Poseban znaiai medu njima imaju poremeiaji sinte-ze heteroproteina hemoglobina koji ce bit i posebnorazmotreni.

Kao rezultat mutaciie gena koji upravljaju meta-bolizmom protida moZe doii do izmene strukture,nedostatka i l i izmenjene aktivnosti enzima il i ne-dostatka transportnih proteina, Sto sve dovodi doodredenih promena u njihovom metabolizmu kojese oznatavaju kao urodene greike metabolizma.

Poremeiaj i metabolizma aminokisel inaMetabolizarn aminokiselina kao i svih drugih

materija podrazumeva unoSenje hranom, varenje,njihovu apsorpcijr"r, celiiski anabolizam i katabolizam.U krvi cirkuli5u sve aminokiseline ali su njihovekoncentriicije veoma promenljive u vezi sa ishranomi starrjern metabolizma. One iz krvi prelaze u glome-rulski filtrat ali buduci da su neophodne organiz-mu, skoro potpuno se reapsorbuju u proksimalnimtubulima. U njihovorn metabolizmu karakteristidnoje da se kako apsorpcija u crevima tako i reapsorpcijau bubrezinra vrli aktivnim transportom i to posred-stvon velikog broja transportnih proteina koji suspecifitni za pojedine ili za nekoliko hemijski slidnihaminokiselina. Zbog toga, ako dode do urodenognedostatka ovih proteina, kao pn'i simptom javlja seominocrcitlurijo - poiava u mokraii velike kolidine jed-ne ili nekoliko srodnih aminokiselina (specifidnaaminoaciduriia). Aminoacidurija nastaje i ako u krvipostoji r.eliko povec'anje koncentracije svih amino-kisel ina (hiperaminoacidemija) - na pr imer, kodteikog o5tecenja jetre, i l i ako su proksimalni tubul ioiteteni nekim patoloikim procesom, ali tada u mo-kratu prelaze sve ;rminokiseline podjednako (nespe-cific'na irminoircidurr.ia). Skoro sve bolesti nastalezb o g ge netsko g clet-ekt a metabolizma aminokiselinainraju zaieclr-riike osobine da se nasleduju autozo-

1 1 8

mno recesivno i da kliniikom slikom dontinirajuoSteienja centralnog nervnog sistema. Od velikogbroja moguiih urodenih greiaka metaboliznta atnl-nokiselina ovde ce biti navedene samo one koje sunajde5ie i l i najznaiajnije po svojim posledicama.

Fenilketonur rya je relativno najteiia (l slutaj nal0 000 Zivorodenih) autozomno recesivno naslednamutacija gena na 12. hromozomu (12q22-q2a.l) kojikoduje sintezu enzima fenilalanin hidroksilaze (tzv.PAH gen). Ovaj enzim neophodan je za normalan me-tabolizam fenilalanina, odnosno njegov prelaz u tiro-zin,te u odsustvu tog enzima dolazi do nagomilava-nja velike kolit ine fenilalanina u kn.i (hiperfenilala-ninemija) dija koncentracija raste iznad 30 mg/1.

PAH genII IH: T

H: ' , - ' - i - 'H- i lL lL - iH II

-;: i iL--_, nedostaje enzimi l l fen i la lanin h idroksi laza'::--- --__-| t-+

l I H :I

F l r L ' - , lH - 1 Hi

' '

, lIl . l

r H

trrozrnfenilalaninIY

FENILKETONI+ FENILKETONURIJASlika 6. 1 1. Biohemijska osnova fenilketonu rije

U odsustvu fenilalanin hidroksilaze, lbnilala-nin se metaboli5e u nekoliko fenilketona i zajedno sametabolitima izluiuje se putem mokraie, po ternu jei bolest dobila ime. Fenilketonurija ima veoma teikeposledice jer ako se ne otkrije do dve nedelje nakonrodenja dete postaje razdraLljivo, dobija grieve, po-vraca i vei nakon tetvrtog meseca pokazuje znake

Slika 6.12 Uzimanje uzorka krvi iz pete cletetaza skrining r.ra f-enilketonuritu

PO R E M EC AJ I M ETABO LI Z M A B EL ANCEV I N A

zaostaianja u psihomotornom razvoju, a u mnogimslutajevirna i promene na koZi u vidu albinizma iekcema.

Promene na nervnom sistemu nastaju i l i zbogtogir Sto metaboiit i tenilalanina deluju direktno tok-siino na ncrvno tkivo. i l i velika koli i ina fenilalaninazirsit i trtrnsportne mehanizme krvno-moZdane bari-jere pa onemoguiuje pristup u nervno tkivo drugimaminokisel inama neophodnim za s intezu neuro-trirnsmitera. Danas se u sl ' im razvijenim zemljamavrSi skrining novorodeniadi na fenilketonuriju pakada se ona na vreme otkri je, odgovarajucim me-rirma ishrane i letenja do puberteta se postiZe skoronormalan razvoj o'n'e dece.

Cistinurijtt je autosomno recesivno naslednagre5ka metabolizrna u kojoj su mutirana dva genakoja kontroli5u sintezu transportnog proteina zadlba-ziine irminokiseline cistin, arginin, ornitin i l izin.Zbog toga se ove aminokiseline ne reapsorbuju uproksimalnim tubulima vec se u velikim kolidinamaizluiu.lu putem mokrace. Cistin nije toksidna amino-kiselina ali se veoma teSko rastvara u vodi pa kad jojje koncentracija u rnokraci poveiana, lako dolazi dotaloZenjtr i ponavljanog stvaranja kamenaca (perzi-stentna urolit i jaza). Kada se u neke osobe upornojal'lja urolitrjaza treba uvek ispitati i prisustvo amino-acidur i je .

Hnrttrttpot'tt l tolest je dobila ime po prvom bo-lesniku kod koga je otkriven autozomno recesivnonasledni nedostatak u vidu mutacije na 5. hromozo-mu (5p15.33) gena koji kontroli5e sintezu transport-nog proteina za triptofan . Zbog nedovoljne apsorp-cije u crevima i por.'ecanog gubljenja mokracom kodovih osoba postoji nedostatak triptofana u organizmukoji sanr po sebi ne bi izazvao bitne posledice. Kakoje, nedutim, triptotan veoma vaZan prekursor od kog

se sinteti5e veliki deo nikotinamida u organizmu, uovoj bolesti nastaju simptomi slicni pelagri koji uklju-duju promene koZe zbog fotosenzibilizacrje kao i o5te-ienja CNS-a.

Pored navedenih, relativno teice se srecu: fa-mili jarna iminoglicinurilc u kojoj se u mokraci izlu-iuju oksiprolin i glicin, histidinemija u koioj se zbognedostatka histidaze poveiava histidin u krvi i izlu-cuje mokracom, i bolest s t r r i r isotn javorovLl s i rupa ukojoj postoji poremecaj metaboiizma leucina, izoleu-cina i valina. Bolest koja je prva opisana kao urodenagre5ka metabolizma aminokiselina, alkaptonurija,u kojoj se zbog enzimskog defekta u metabolizmutirozina stvara alkapton od koga mokraia dobijacrnu boju, kod nas skoro i ne postojr. Znaiajnij i suoni poremecaji metabolizma tirozina kod kojih ne-dostaje enzim Iirozinaza u melanocitima, takve oso-be nemaju pigmenta ni u koZi, ni u kosi, ni u duiiciodiju (oii su im ruZiiaste) pa se ova pojava nazivaalbinizam.

Poreme(aji u stvaranju ureeKao 5to je poznato iz biohemije, u toku katabo-

lizma aminokiselina nastaje amonijak koji se krozciklus ureogeneze vezuje sa ugljendioksidom i kaourea izluduje putem mokrace. Sve faze ovog ciklusaregulisane su nizom enzima koji uslovljavaju prelazaksupstrata u sledeii produkt i u sluiaju genetskog defi-cita nekog od njih, dolazi do nagomilavanja supstratai njegovog izluiivanja mokraiom. Ovi izuzetno retkiporemedaji ispoljavaju se primarnom (urodenom)hiperamonijemijom, hiperornitinemij om, hiperci-trulinemijom, odnosno arginin-sukcinilnom acidu-rijom zavisno od mesta na kome je ciklus ureogenezezaustavljen. U svim ovim poremecajima prisutni su

hormoni Sti tnjace

1-feni lketonur i ja2-dishormogenezat i reoidnih hormona3-alkaptonur i ja4-albinizam

Sl i ka 6 .13c ik lus l r i karboks i ln ih k ise l ina

Moguci genski det-ekti u metabolizn.ru t irozina

u9

OSN OVI KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG IJ E

simptomi oSte ienja centra lnog nervnog s is tema(pospanost, povraianje, zaostajanje u mentalnomrazvoju). Za svakodnevnu praksu jedino je znaiajnasekundarna hiperamonijemija koja nastaje u zavrS-noj fazi stedene insuficijencije jetre, koja je glavniuzrok komatoznog stanja bolesnika, a koja je detalj-no opisana u odgovarajucem poglavlju.

Poreme(aji metabolizma nukleinskih kiselinaImajuci u vidu nadin endogene sinteze pirimi,

dinskih baza i moguie enzimske defekte, razumljivoje da ako nedostaje enzim dekarboksilaza orotskekiseline, dolazi do nagomilavanja orotske kiseline injenog izludivanja mokracom u vidu orotske aci-durije. Bolest se ispoljava te5kom anemijom megalo-blastnog tipa zbog poremetaja sinteze DNK slidnopernicioznoj anemiji, koja je iz razumljivih razlogarefraktarna na supstitucionu terapiju. U toku kata-bolizma purinskih baza adenina i guanina stvarajuse hipoksantin i ksantin koji pod dejstvom ksantinoksidaze prelaze u mokrainu kiselinu koja je kodioveka zavr5ni proizvod njihovog katabolizma. Usludaju retkog nedostatka tog enzima u krvi postojevelike koncentracije ksantina i njegovo izlutivanjemokraiom, ksantinurija, koja ima za posedicu stva-ranje ksantinske uroliti jaze.

Daleko najveii znaiaj od svih poremeiaja me-tabolizma nukleinskih kiselina ima poveiavanje kon-centracije mokracne kiseline u krvi, hiperurikemija.Kako su vi5i primati tokom evolucije izgubili enzimurikazu pa time i sposobnost razgradnje mokrainekiseline, njena normalna koncentracija u krvi doveka

moZe se odrZati (slidno holesterolu!) jedino stalnomravnoteZom izmedu brzine njene sinteze i izluiivanjaiz organizma putem mokraie (iedan deo urata se iz-luiuje i putem creva ali je on vrlo mali i nepromenjiv).Na osnovu toga je jasno da hiperurikemija moZenastati samo na dva nadina: il i je povecana kolidinapurina u organizmu (zbog ubrzane endogene sinteze,zbog povi5enog unosa purina hranom, zbog poveia-nog katabolizma nukleinskih kiselina), il i je uspore-no izludivanje urata preko bubrega (zbog smanjeneaktivne tubulske sekrecije il i smanjene glomerulskefiltracije).

Postoje dve suStinski razlitite hiperurikemije:primarna i sekundarna. Primarna hiperurikemija jegenetski uslovljena nasledna bolest metabolizmapurina u kojoj zbograznih mogucnosti enzimskihdefekata ili nedostatka transportnih mehanizamadolazi do povecanja kolitine mokraine kiseline uorganizmu. Ranije je bilo poku5aja da se odredi ;e-dinstveni mehanizam nastanka primarne hiperun-kemije, medutim, danas je jasno da u osnovi primar-ne hiperurikemije mogu biti veoma razlii iti genetskidefekti metabolizma purina. U jednom delu primar-nih hiperurikemija uzrok je ubrzana sinteza purinazb og p ov e i an e akt iv rt o s t i e n zim a a m idofosforil-tra n -sferaze koji reguli5e brzinu sinteze fosforibozilamina,pa time i mokracne kiseline, no moguii su uzroci ipromene nekih drugih enzima koji reguliiu taj me-tabolizam. U veiem delu, hiperurikemija nastaje zboggenetski uslovljenog smanjenog kapaciteta tubula zaaktivnu sekreciju urata a time i njihovog smanjenogizluiivanja iz organizma. Postoje i slutajevi kada su

f r"krr*" t.f,"{r" l---

--f, bakterijska unkoliza

l f l l ' c r e v i m a ( 2 5 % )

rztuaivanje putem bubrega (75%)Slika 6.1'1. Nlehanizmi nastanka hiperurikemije: I pr imarne i I I sekunclarne

nukleot id i pur inau telu

r20

POREM EC AJ I M ETABO LIZM A B ELAN CEVI N A

zastupljena oba mehanizma, no bez obzira na nadinnastanka primarne hiperurikemije odavno je pozna-to da se ona pogor5ava konzumiranjem alkohola iunoienjem veie kolitine mesa koje sadrZi purine(otuda i naziv ,,bolest bogatih ljudi"). Ovde je vaLnoistai i da nikakvo uno5enje alkohola i l i mesa nentoLe rzazvati hiperurikemiiu kod zdravih ljudi, veisamo pogoriati kod onih koji genetski vec imaju po-vecanu sintezu purina ili smanjenu ekskreciju urata.Prinarna hiperurikemija ima veoma ozbiljne posle-dice jer se kod ovih osoba mokraina kiselina taloZiu tkivima zglobova (uratna artropatija ili giht) tkivububrega (uratna nefropatija) ili mokrainim putevi-nra (uratna urolitijaza) izazivajuti bolesti o kojimace biti reii u odgovarajucim poglavljima.

S e ku n d ar n tt h i p e r u r ike mij a nastaje kod genet-ski zdravih ljudi koji nemaju poremeiaj metaboli-zma purina, kao prateci simptom drugih bolesti ukojima postoji poveiana razgradnjatkiva i oslobada-nje purina iz jedara celija (to se de5ava pri uspe5nomleienju tumora citostaticima, pri katabolizmu tkivau akutnom gladovanju ili nakon velikih povreda).Sekundarna hiperurikemija nastaje i u insuficijencijibubrega kada je smanjena jadina glomerulske filtra-crye pa dolazi do zadrLavanja svih azotnih materija(sindrom azotemije, ali tada su pored hiperurikemijepovecane i koncentracije kreatinina i uree). Intere-santno je napomenuti da u sekundarnoj hiperurike-rniji iz nepoznatih razloga nikada ne dolazi do talo-2enja vi5ka mokracne kiseline u tkivima.

POREM ECAJ I METABOLIZMAHETEROPROTEINA

Od rnnogobrojnih heteroproteina sa vaZnimulogama u ljudskom organizmu najveii klinidki zna-iaj inraju hemoglobin i l ipoproteini.Zbogtoga ie po-remecaji njihovih rnetabolizama biti posebno opi-sani, hemoglobina ovde, a lipoproteina u poglavljuo l ip idima.

Poremeiaji sinteze, strukture i oksigenacijehemoglobina

Sa aspekta biosinteze i funkcionalnosti, hemo-globin (Hb) se sastoji iz tri sasvim razlii ite funkcio-nalne i strukturne jedinice. To su polipeptidni lanciglobinir, tetrapirolski prsten hem, i u sredi5tu hema

atom dvovalentnog gvoLda. Poremecaji u sintezi poli-peptidnih lanaca globina dovode do hemoglobinopa-tija,poremecaji sinteze hemado porfirya, a oksidacijaFe2* u Fe3*, 1i neke druge promene na atomu Fe2*)dovode do poremeiaja oksigenacije Hb. Patofiziolo-5ke posledice navedih promena su sasvim razlidite.

Poreme(aj i s inteze globinaHemoglobinopatte su, u Sirem patofizioloSkom

smislu, nasledne strukturne abnormalnosti globina,koje sa aspekta promene na nivou molekula hemo-globina mogu da budu kvalitativne i kvantitativne.Njihov broj je velik, i posledice su veoma razliditea klinidki se najieSce ispoljavaju kao razlii ite vrsteanemija.Kva litativ n e p ro m e ne si nte ze g I o bi n a

Kvalitativne promene znate taikaste mutacijeu genima koje dovode do stvaranja izmenjenog Hb,u dijim je globinskim polipeptidnim lancima jednaaminokiselina zamenjena sa nekom drugom (hemo-globinopatije u uZem smislu). Opisano je nekolikostotina vrsta patolo5kih Hb, koji su oznaieni il i ve-likim slovima, kao Sto su HbS, HbM ili po gradu ukojem su otkriveni ili prvi put opisani: Hb Sidney,Hammermith, Bukure5t, Koln, Dakar, Leiden itd.

HemoglobinopatijeNaj rasprostranj enij a bole st izazv ana kvalita-

tivnom promenom globina je anemija srpastih telija(drepanocytosis, slckle cell disease). Osnov bolesti jestvaranje abnormalnog hemoglobina (HbS) u kojemje u p lancu globina glutamin na poziciji 6. zamenjenvalinom. Kod nekih bolesnika pored HbS nalaze sei drugi patolo5ki hemoglobini (HbC, HbM i dr.). Sobzirom na to da se javlja skoro iskljutivo kod osobacrne rase, ona kod nas nema vecegzna(.aja, ali je od-liian primer kako zamena samo jedne aminokiselineu primarnoj strukturi moZe da poremeti funkcijucelokupne makromolekule proteina. Naime, zame-njena nepolarna (hidrofobna) aminokiselina valinumesto polarne (hidrofilne) glutamina, u deoksiobliku hemoglobina toliko izmeni povriinu makro-molekula da time omoguii uspostavljanje tvrstihveza sa susednim molekulima hemoglobina.To iza-ziva, u uslovima hipoksge kakva vlada u kapilarima,polimerizaciju hemoglobina i stvaranje vlaknastih

t21

OSN OV I KLI N I CKE PATO F I ZI O LOG IJ E

struktura, tz\'. ,,taktoida", koje rastvoreni hemoglo-bin pretvaraju u 2elatinoznu mreZu unutar eritrocita.'fako izmenjeni eritrociti gube svoju normalnu ela-stitnost, teSko se pror4ade kroz kapilare i pri tomedefbnniSu u srpasti oblik. Gubitak elastiinosti eritro-cita dovodi do hiperhemcllize i opstrukcije u nivoumikrocirkulacije. Sledstvene posledice su bol koji jeizaztan ishetniiorn i nekrozom zahvacenog podrudja.Bolest se narsleduie autosomno recesivno, ali zbog ge-netskog polimorfizma i mogucnosti dvostrukih hete-rozigota, f'enotipski se nasleduje po intermedijernomtipu nasledivanja. Bolest kod homozigota ima teZi, akod heterozigota bla2i tok, pa tako kod homozigotaHbA rrroie potpuno i da nedostaje. Btzina pojavesimptoma zavisi od dinamike zamene HbF sa HbS jerprisustvo HbF donekle spredava polimerizaciju HbS.U perif-ernoj krvi se nalaze drepanociti i zbog hiper-hemolize kao reakcija koitane srZi retikulociloza.

Kvantitativne promene sinteze globinaKv,(tntitativrte promene su takode genetski

uslovljene, ali kod njih promene nastaju zbog nedo-voljne produkcije nekog od aminokiselinskih lana-ca globina HbA (q ili l l).

Poznato je da se molekul Hb sastoji od detirimolekula heura i ietiri molekula giobina. U svakommolekulu su po dva para globinskih lanaca identidnai ti parovi globinskih ianaca se obeleZavaju grtkimslovima: q:. |3: ,y: , i 6r.

Sl ika 6. I5. Konlbrmacior t i model adul tnoghenioglobinir HbA, krugovi u centrima

si nrbol izu ju molekule hema

U doba fetalnog Zivota zbog specificnih intra-uterinih uslova u razmeni materija, eritrociti fetr.tsasadrZe 100% fetalni hemoglobin (HbF). Njegov udeose postepeno smanjuje, pri rodenju iznosi 60-80%,u petom mesecu Livota HbF iini svega 10%, kasnijejo5 manj i udeo od ukupnog Hb. On se zamenr saadultnim hemoglobinom (HbA). Eritrociti zdraveodrasle osobe sadrZe joS i veoma malu kolitinu pod-vrste adultnog HbAr. Geni za sintezu q lanca globinanalaze se na hromozomu 16 i to u dve kopije ql i q2,a B lanca na hromozomu 11. Ako se posle rodenjaumesto HbA i dalje stvara HbF u veioj kolitini odnormalnog za odrasle, nastaje posebna grupa po-remeiaja koja se klinitki ispoljava kao talasemi.iskisindrom.

Tabela 6.2. Sastav hemoslobina odrasle osobe

Vrstahemoslobina

Parovi globinskihIanaca

Udeo (%)

HbA o.B. >98HbF q . < lHbA" q , 6 . 1 ,5 -2 ,0

Talasemijski sindromTalasemije je prvi opisao Tomas Kuli (Thornas

Cooley) 1925. godine, zato se za poremecaj kao si-nonim koristi i izraz Kuhjeva anemija. Naziv potiteod grdkih reti thalassa (more) i haima (krv). Naime,u vreme otkri ia smatralo se da je ra5irena medu sta-novnicima Sredozemlja, zato se zove joS i medite-ranska anemija. Zbog migracije stanovniStva ona sedanas registruje i u drugim podrutj ima sveta (Afrika,Bliski istok, jugoistoina Azija, Indiia, srednja i juZnaAmerika) u velikom broju. Nasleduju se donrinantnoi mogu imat i homozigotn i i l i heteroz igotn i obi ik ,dok se po izraLenosti poremecaja razlikujtt n.rajor,intermedia i minor oblici.

Iako neke ta lasemi je do kra ja 2 ivota osta j t tasimptomatske, bez skracc'r-rja veka eritrttcita (t j. bez.hiperhemolize), r 'ecina dovodi do inef-ektivne eritropoeze, hronidne h iperhernol ize i hemol izne anet l i -je, naravno svaka navedena prontena uzrokuie daljepatofizioloSke posledice. Skracenje veka eritrocita utalasemijamaizaziva, u stvari, r ' i iak onih globinskihlanaca ti ja sinteza ni.ie porernecerta, koii se otrda nir-gomilavaju u citoplazmi, taloi,e u vidu inkluzionih

r22

PO RE M EC AJ I M ETABO LI Z MA B ELAN CEV I N A

telaiaca i oitecuju membranu eritrocita. Inefektivnaeritropoeztt (t j. stvaranje eritrocita koji bivaju razo-reni joS na rnestu stvaranja i nikad se ne pojave u cir-kulacij i) i hiperhemoliza dovode do ekstramedular-ne hemirtopoeze, hepatomegali je i splenomegali je inekonj ugovirne h iperbil irubinemije sa svim njenimposledicatna. U Zuinoj kesici nalazi se Zud prebogatakonjugovanim bil irubinom koji je sklon kristaliza-ciji, Sto poveiava sklonost za taloi.enje bilirubina iza nastanak bil irubinske holelit i jaze. Postoje oblicitalarsemija koji se bez energidnog leienja zavr5avajuletalno do trece godine Zivota. Udestale transfuzijekoje se primenjuju u nekim oblicima u cil ju ledenjapovetavaju kolidinu gvoZda u organizmu i po5to uljudskom organizmu ne postoji mehanizam izludi-vanja za gvoZde, aesta posledica transfuztia je hemo-hromatoztt. GvoZde se taloZi prvenstveno u jetri istvara preduslove za nastanak ciroze.

Pored eritrocitnih pokazatelja, kljuini patofi-zioloSki parametri koii se koriste u dijagnozi talase-mija jesu elektrofbreza Hb il i tedna hromatografi javisokih performansi (HPLC) i l i DNA analiza.U za-visnosti od toga da l i je u pitanju nedovoljna sintezaal f -a i l i beta lanca, da l i je u p i tanju homozigotn i i l iheterozigotni oblik, kao i koji je stepen ekspresije, po-stoje brojne varijacije talasemija, sa posledicama kojenrogu da variraju u najSirim granicama. Za sada niiepoznata nryedna nasledna promena u Hb koja bi bilaudruZena sa produZenim vekom eritrocita. Zavisnood toga koji globinski lanac se smanjeno sinteti5e, po-stoje dva oblika: alf-a i beta talasemije.

Alfa tnltrsernilc (Thalassaemia maior) nastajezbog delecrje gena za alfa lanac i manjka HbA, jer jesit ieza ol.fo lnnctt nedovoljna (a+-talasemija) i l i onaiak nedostaje (ot'-talasemrla). Nedostatak alfa lanacau f'etusr,r dovodi do viSka gama lanaca sa stvaranjemBartovog hemoglobina (y4), dok ie kod odraslih po-stoiati r. i i trk beta l irnaca sa stvaranjem patoloikogtetr.lrrera HbH (131). Zavisno od tipa genskog pore-mecaja, razlikuje se vedi broj alf-a talasemija, sa veomar;rzii i i t inr posledicama. Za veiinu svih talasetnija po-znato je i mesto i t ip poremecaja u hromozomima,one se naslecluju autosomno recesivno ali po5to zaalla larnac prostoje dva lokusa, moguci su razlit i t i ste-peni porenrecajir (genetski polimorfizam). Kliniikoispoljavanje i te2ina irnemije zavisni su od broja iz-gr"rbljenih ait-a sena.

Pokazujuh t ^ ^ ^u r d g Y

kl in ickesimptome

.-.E,{IF- - cil - crr -- c r ! - c { . 1 - - c t l - c I , ' -

Hemoglobin H Hidrops fetusabolesnic i sa obi inoteSkom klinic- mrtvorodenikom s l ikom

Slika 6.16. Genska osno\ra razli i i t ih oblikaalfa talasernije

Kod skrivenih nosilaca alfa talasemije postojigubitak jednog od 4 o gena i ovaj oblik je asimptomat-ski. Osobe sa delecijom dva od 4 gena (alfa talase-mija,,trait") ispoljavaju samo umerenu mikrocitozui hipohromiju eritrocita, bez kliniiki manifestne he-molize i anemije. Kada postoji delecija tri alfa gena,postoji izraLena, relativno dobro kompenzovana he-molizna anemija, hipohromija i veliki broj target ie-l i ja u perifernoj krvi. TaloZenje HbH u erotrocitimau obliku intraceli jskih inkluzija (Hajncova teladca),koje nastaje zbog vi3ka beta lanaca, glavni je razlognjihove ubrzane razgradnje. Stepen anemije rnoZe davarira, u heterozigotnim i nekim homozigotnim obli-cima sa slabrjom ekspresijom jar4ja se srednje ili jakoizrai.ena anemija (Hb je oko 60-70 g/l), koja se nazivajo5 i HbH talasemija, u njojje sinteza alf-a lanca ispod30%. NajteZi oblik alfa talasemije u kom postoji de-lecija sva 4 gena za sintezu alfa lanca hemoglobinaje tzv. Bartov (Barth) generalizovani hidrops fetaliskoji je letalan, u njemu se alfa-globinski lanac uopitene sintetiSe.

B e t a t al a s e mrye (Thalas saetniir i trterrred ia) koj epo u iesta lost i d ine vei inu sv ih ta lasemi ja, nasta ju

{l-G{ilHF

NormalnaOSODA

--r,.ur-{E-{'-tHF

Alfa talasemijaheterozigotni oblik

{ilHrff**'

Alfa talasemilaheterozigotni oblik

{ilHr-- :0"HF

Skr iveninosi lac

123

OSN OVI KLI N I CKE PATO F IZIOLOGI J E

zbog nedovoljne sinteze bera-globinskih lanaca. Ste-pen supresije sinteze varira u najSirim granicama pastoga u beta talasemrji postoje tipovi p0 u kome nemauop5te sinteze beta lanaca i p* talasemije u kome jeona smanjena. U beta talasemiji sinteza alfa lanacaje viSestruko veca od ukupne sinteze gama, delta ibeta lanaca, a kod bolesnika sa pu tipom postoje samoHbF, HbA2 i slobodni alfa lanci u eritrocitima. Slo-bodni alfa lanci su nestabilni i nerastvorljivi, pa setaloie u vidu inkluzija u eritroblastima i eritrociti-ma, Sto uzrokuje poremecaj u propustljivosti mem-brane eritrocita i njihovu hemolizu.

Bolesnici su najie5ce homozigoti za beta tala-semiju, Sto znati da su kod njih oba alelna gena za sin-tezu beta-globin lanca zahvacena. Redeje zahva(ensamo jedan lokus za sintezu jednog od dva lanca, adrugi ostaje kornpletno intaktan. Prve manifestacijebolesti javljaju se u drugoj godini Livota, a glavni pa-tofizioloSki poremeiaji su inefektivna eritropoeza,hronidna hemoliza a kasnije i vi5ak gvoLd,au organi-zmu zbog uiestalih transfuzija, 5to vremenom pred-stavlja sve veii problem. Hipertrofija celija eritroci-topoeze moZe dovesti do istanjenosti, deformacija idestrukcije, kao i patoloSkih preloma dugih kostiju.Prisutna je i hiperkoagulabilnost krvi, koja dovodi dotromboemboh; skih komplikacij a, pluine hipertenzijei ponekad ulceracija na donjim ekstremitetima. Danasje vec moguca prenatalna dijagnostika talasemija.

Poremeiaj i s inteze hemaPorfirije su heterogena grupa naslednih bolesti

sa def'ektorn u biosintezi hema, u kojima zbog sma-njene aktivnosti enzima koji udestvuju u sintezi he-nra dolazi do nagomilavanja prekursora porfirina isamilt porfirina, a do relativnog nedostatka produk-ta koji bi defektni enzim trebao da sinteti5e. Porfirijesu retki porerneiaji, sa veoma razliditom prevalenci-jonr (1/10 000-1/1 000 000). Manifestuju se oko 30.godine, oko 4 puta ieiie kod Zena. Naziv poremeiajapotide od Grike reti porphyra, Sto znati purpurnocr\reno, jer se u izra|enoj fazi bolesti, zavisno od tipaporemecaja, purpurna boja javlja u urinu, u stolici, uzubinra i na drugim delovima tela, 5to je bilo pozna-to vei i Hipokratu. Portirije se razlikuju na osnovupatoloikog rnetabolita koji se stvara u toku biosintezeherrrir i koji se akumulira i/i l i izlutuje iz organizma.Por-firinrri.jo je termin koji oznadava izlutivanje veiekoliiine porfirina mokracom, bez poremeiaja u sin-t21

tezi hema, a koje nastaje usled steienih poremecajametabolizma porfirina u raznim bolestima (bolestijetre, trovanja,leukemije i dr.).Biosinteza hema

Najvi5e hema sadr2e hemoglobin i mioglobin,ali je on prisutan i u svakoj ielij i, jer predstavlja deooksidativnih enzima citohroma a, b, c, c,, citohro-ma P-450 u jetri, katalaze, peroksidaze. Hem je isto-vremeno glavni sastojak i zelenog pigmenta hlorofilakoji upravlja fotosintezom u biljkama. Po tome semoZe zakljuditi da molekul hema, koji je prisutan 2milijarde godina naZemljl katalizuje sav aerobniZivot na ZemIj| Celije ne koriste hem alirnentarnogporekla, ve6 svaka sintetiSe de novo svoj hen-r.

Prvi sastojak buduceg sintet isanog hema je\-aminolevulinska kiselina (6ALA), koja se stvarapod dejstvom enzima 6ALA sintetaze. Aktivnost en-zima je regulisana negativnom povratnom spregomizmedu kolii ina 6ALA i hema u iehjama, koji regu-liSe sintezu 6ALA sintetaze transkripcijorn tog enzi-ma(iz tih razloga i postoji pojarn,,hem regulatora").Sledeii produkt nastaje pod dejstvom enzima sintazeporfobilinogena, pa se proces sinteze nastavlja veomasloZenim biohemijskim lancem reakcrja, u kojem suprodukt i poznat i , enzimi koj i uiestvuju u sinteziprodukta takode.

f ln le taza re - . -** ,lqAU_ !5 m;,f"b,trfi"l

Slika 6.17. Potetak i kraj biosinteze henra,pojednostavljen prikaz: koli i ina hema unutar ieli ja je

u negativnoj povratnoj sprezi sa koli i inonr 6AI.A

Poznato je (v. str. 65), da ako neka rrateri j ir pocidejstvom nekog enzima (r'. sl iku 6.i8) materija A ienzim E1) prelazi u neku drr,rgu rnateriju (1r7, a onapod dejstvom drugog enzima (E,) u trecu nrateri ju(C), u sludaiu slabe aktivnosti i l i nedostatka enzinrrr

$r*

POREM EC AJ I M ETABO LI Z M A B ELANCEVI N A

E, javiie se manjak produkta (C). Nagomilade seprekursor (B), eventualno i prekursor same materi-je B (tj. materija A), a nagomilana materija moZe dabude izluiena mokraiom ili stolicom, moZe da seistaloZi na nekim predilekcionim mestima u orga-niznru, il i da skrene na neki patoloSki biohemijskiput metabohzrna i da dovede do stvaranja patoloSkognetabolita. Goreopisani mehanizam igra glavnu ulo-gu i u porfirijama.Nagomilavanje u krvi, mogud

patolo5ki produkt

PorfirijePorfirije nastaju zbog enzimskog defekta u sin-

tezi hema. Naime, zbog oslabljene enzimske aktiv-nosti nedovoljna je sinteza fiziolo5kih produkata ubiohemijskom lancu, nagomilani prekursori neen-zimskom oksidacijom prelaze u patoloSke produktekoji se nazivaju porfirinima. U toku normalne bio-sinteze stvorene materije se nazivaju porfirinogenioni su fizioloiki produkti, a porfirini koji od njihnastaju neenzimskom oksidacijom u slutaju nago-milavanja prethodnih su patoloiki produkti. Ovidrugi su purpurno obojeni i hemijski stabilni, podultravioletnim svetlom fluoresciraju , taloi.e se u koZii zato je dine veoma osetljivom prema sundevoj (UV)svetlosti tj. fotosenzibiliziraju, deponuju se u tkivi-ma i u zubima koji postaju crveni (eritrodoncija).Porfirini su nadalje toksiini za nervni sistem, te ute5kim oblicima poremeiaja u toku napada dovodedo Zestokih bolova, paralize mi5ica, zbog o5tecenjaautonomnog nervnog sistema i do paralitiinog ileu-sa. Oni se izluduju, zato je u manifestnoj akutnoj porfi-riji urin purpurno crven (otud je i naziv poremeiaja),a u nekim oblicima je i stolica izmenjene boje.

Zbog oslabljene aktivnost sintaze (kosintetaze)uroporfirinogena III po opisanom mehanizmu po-veiava se kolidina hidroksimetilbilana, a on neen-

Polumboporf ir i ja

I=bE = ' ,@R

" / \

:- . f t)'i).?\1

Slika 6.18. OpSte patofizioloSke posledice nedostatkaenzima (objaSnjenje u tekstu)

Portobilinogen sintaza (dehidraza)

@Hidroksimetitbilan sintaza (deaminaza PBG) t Akutna intermitentna hepatidna porfirija

@U ropo rfi rinogen ll I si ntaza Urodena eritropoetska porfirila

U ro p o rti ri n oge n deka rbo k si I aza Porphyria cutanea tarda

Koproportirinogen oksidaza t Coproporphyria hereditana

C;.:oplI',""*" nProtopot'firinogen oksidaza t Porphyria variegata

Slika 6.19. Detaljni prikaz biosinteze hema: enzimi, produkti, kao i nazivi poremecaja koji nastaju kod smanjeneaktivnosti nekog enzima. Pojedini enzimi imaju sinonime (u zagradi). Rimski brojevi oznaiavaju opti ike izomere

Portbbil inogen (PBG) je monopirol, a hidroksimetilbilan prvi tetrapirol.

@Feroheletaza t Eritropoetska protoporfirija

t@

I

t25

OSN OV I KLI N ICKE PATOF I ZIO LOGI J E

zirnskim puteln prelazi u uroporfirinogen I, dalje uuroporfirin I, i u krajnji produkt koproporfirin I.

Oslabljena aktivnost dekarboksilaze uroporfiri-nogena III dovodi do stvaranja patolo5kog produk-ta uroportirina III, dok nedostatak oksidaze kopro-porfirinogena III dovodi do stvaranja patoloikogmetabol i ta koproporf i r ina l l l .

Po obimu naiveca sinteza hema odvija se u koS-tanoj srZi zbog eritropoeze i ujetri, zbog sinteze cito-hromir P-450. Stoga je logitno da se i produkti prome-njene sinteze stvaraju na tim mestima, te se porfirijes aspekta tkiva gde se nalazi primarni enzimski de-f-ekt i nresto stvaranja porfirina dele na eritropoetskei lrcpatiine.

Po toku, porfirije se dele na akutne, u kojima do-nrinira neuroloSka i psihijatrijska simptomatologija'i na kolne

.fornte,koje u odnosu na prethodne imajuznatno sporryi tok, u kojima dominiraju koZne pro-rrene u vidu mehurica, oZiljaka, pojaiane dlakavostii sliino (Porphyria cutanea tarda). Postoje i me5ovitiobl ic i .

Portirije mogu da se ispolje u ietiri tazli(itefaze.Genetska f-aza se mo2e dokazati samo veoma detalj-nim ispitivanjem i moZe kroz ditav Zivot ostati asimp-tomatska. Pod dejstvom endogenih ili egzogenih do-prinosnih f'aktora latentni oblici porfirija mogu dapreciu u manifestnu fazu ili te5ku akutnu porfiriju.Od endogenlh doprinosnih fnktora znatajni su stanjepred menstruacijotn (prernenstruum), trudnoca, re-procluktivni period u Zena (porfirija se javlja u pu-bertetu, Lr rnenopalrzi se gubi). Egzogeni doprinosnic'ir.rioci su mnoge hemikalije, alkohol' hipokalorijskaishrana, teike inf-ekcije, puienje, stres, soli teikihnreterla (olovo, gvoZde), ali pre svega mnogi lekovi.Njihov spisak je veoma dugaiak, i objavljuje se i naveb-stranicama mnogih strukovnih organizaci ja.

Poito su u pitar-rju veoma retke bolesti a simp-tonri str sliini sintptomirrra mnogih daleko deiiihbolest i , porf i r i je se teiko di jagnost ikuju ako se ne

' I 'abc-l ir 6.-1. Naziv taze bolesti , glavni znaci i simptomi porf ir i ja

misli na njih. Zbog toga se deSava da se bolesnici bez-uspeSno obracaju raznim lekarinla u raznim usta-novama, jer veoma dugo nemaju postavljenu dijag-nozu bolesti.

Akut na i n t e rm i ter f t nn ( h c pnt i t t ta) por I i r i i t t(porphyria hepatica acutn intermittens, PH Al)

Najteica je od svih akutnih oblika, r 'eorna jakiabdominalni bolovi dine vodeci sittrptonl. Cest dopri-nosni faktor su lekovi, ito se objaSr-rjava poveianompotrebom za hemom u jetri, jer su za rnetabolisanjeunetog leka neophodne dodatne kolidine citohromaP-450. Povecana potreba za henrom (tj. relativnimanjak) putem povratne sprege poveiava aktivnostsintetaze 6ALA, stvoriie se velike kolit ine porfobi-l inogena, ali zbog defektne sinteze sledeieg i iana,hidrok