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medizinische genetik ISSN 0936-5931Volume 29Number 3 medgen (2017) 29:276-282DOI 10.1007/s11825-017-0154-2

Syndrome mit breitem Tumorspektrum

Verena Steinke-Lange, Kerstin Becker,Anne Behnecke, Teresa Neuhann & ElkeHolinski-Feder

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Schwerpunktthema: Tumorsyndrome

medgen 2017 · 29:276–282https://doi.org/10.1007/s11825-017-0154-2Online publiziert: 8. November 2017© Der/die Autor(en) 2017. Dieser Artikel isteine Open-Access-Publikation.

Verena Steinke-Lange · Kerstin Becker · Anne Behnecke · Teresa Neuhann ·Elke Holinski-FederMedizinisch Genetisches Zentrum, München, Deutschland

Syndromemit breitemTumorspektrum

Das Tumorspektrum der einzelnen Tu-mordispositionssyndrome wird durchneue Publikationen auch untypischerVerläufe stetig erweitert, so dass diediagnostische Zuordnung im klinischenAlltag schwieriger wird. Dieser Beitragsoll einen Überblick über einige Tumor-syndrome mit breitem Tumorspektrumgeben und eine Hilfestellung leisten,durch welche typischen Merkmale dieseim klinischenKontext abzugrenzen sind.

Cowden-Syndrom

Das autosomal-dominant vererbte Cow-den-Syndrom (CS) zeichnet sich v. a.durch Trichilemmome, papillomatö-se Papeln (vgl. . Abb. 1) und akrale/palmoplantare Keratosen sowie Tumor-erkrankungen der Brust, der Schilddrüseund des Endometriums aus. Bei einemGroßteil der Patienten besteht zudemeine Makrozephalie.

Ursächlich finden sich beim CS Ver-änderungen in PTEN. Bei 30% der Cow-den-like-Patienten,welchedieklinischenKriterien ohne Nachweis einer PTEN-

Abb. 1a–c8 Mukokutane, papillomatöse Hautveränderungen bei einer 63-jährigen Patientinmit bilateralemMamma-karzinom (44 und 51 Jahre), gastrointestinaler Polyposis,Makrozephalie undNachweis einer pathogenen PTEN-Keimbahn-Mutation (Quelle: Institut für Humangenetik, UniversitätsklinikumBonn)

Mutation erfüllen, wurde eine ursächli-che Methylierung des KLLN-Promotorsgefunden [3], bei 10% lagen Verände-rungen in SDHB, SDHC und SDHD vor,beiweiteren 10%Mutationen inPIK3CAoder AKT1, selten in SEC23B (letzterev. a. bei Patienten mit Schilddrüsenkar-zinom) [18, 31].Die InzidenzdesCSwirdauf mindestens 1:200.000 geschätzt, beiüber der Hälfte handelt es sich um spo-radische Fälle, der Anteil der Neumuta-tionen ist unklar.

Weitere PTEN-assoziierte Krank-heitsbilder werden zusammen mit demCS unter dem Begriff des PTEN-Ha-martoma-Tumor-Syndroms (PHTS) zu-sammengefasst: Zum Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS) gehörenbereits im Kindesalter eine Makroze-phalie, gastrointestinale hamartomatösePolypen,Lipome,hyperpigmentierteFle-cken der Glans penis sowie in ca. 50%eine Intelligenzminderung. Bei Patien-ten mit einem BRRS und einer PTEN-Mutation wird von einem ähnlichen Tu-morspektrumwie beim CS ausgegangen.Zum Teil wurden PTEN-Mutationen bei

Patienten mit einem Proteus-like-Syn-drom beschrieben (s. Beitrag von Spier„Überwuchssyndrome durchMutations-mosaike im PI3K-AKT-Signalweg“ indiesem Schwerpunkt).

Es gibt inzwischen eineReihe vonStu-dien, die sich den Tumorrisiken beim CSwidmen.Allerdingsunterliegenvieledie-ser Studien einem Bias bei der Erfassungder Patienten, sodass die ermittelten Ri-siken nur eingeschränkt gültig sind.

Bei etwa 2/3 der CS-Patientinnen fin-den sich Fibroadenome der Brust. DasLebenszeitrisiko (LZR) für Brustkrebswird mit 85% angegeben, die Hälfte derBetroffenen erkrankt bereits vor dem50. Lebensjahr (LJ) [25], eine Risiko-erhöhung für männliche Anlageträgerwird nicht beschrieben. Dazu kommengutartige uterine Fibrome sowie einerhöhtes LZR (ca. 28%) für prä- undpostmenopausale Endometriumkarzi-nome [25].

Eine Struma nodosa oder follikulä-re Adenome der Schilddrüse finden sichbei etwa 3/4 derCS-Patienten, für Schild-drüsenkarzinome (meist follikuläre oder

276 medizinische genetik 3 · 2017

Tab. 1 Früherkennungsempfehlungen für das PHTS (einschließlich CS) [9]

Ab Diagnosestellung (auch bereits im Kindesalter) :

Jährliche Ultraschalluntersuchungder Schilddrüsea

Klinische Untersuchungmit Hautinspektion

Ab dem 35. LJ zusätzlicha:

Regelmäßige Koloskopie, zeitliche Abstände abhängig vom Untersuchungsbefund

Ab dem 40. LJ zusätzlicha:

Bildgebende Untersuchung (CT oder MRT) der Nieren alle 2 Jahre(in anderen Leitlinien Sonographie alle 1–2 Jahre)

Für Frauen zusätzlich ab dem 30. LJa:

Monatliche Selbstuntersuchungder Brust sowie jährliche bildgebende Untersuchung(Mammographie, ggf. MRT)

Jährlicher transvaginaler Ultraschall oder Endometriumbiopsieaoder 5–10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der FamilieCT Computertomographie, LJ Lebensjahr,MRTMagnetresonanztomograpie, PHTS PTEN-Hamarto-ma-Tumor-Syndrom

seltener papilläre, jedoch nie medulläre)besteht ein LZR von etwa 35% [25].

Gastrointestinale Polypen finden sichbei über 90%, histologisch meist hamar-tomatösePolypenohneEntartungsrisiko.Es finden sich jedoch auch andere Po-lypenhistologien (insbesondereGanglio-neurome, juvenile Polypen, hyperplasti-sche Polypen und Adenome), welche einerhöhtes Darmkrebsrisiko (ca. 9%) be-dingen [25] und die klinische Abgren-zung zu anderen gastrointestinalen Po-lyposiserkrankungen erschweren.

Zum Tumorspektrum gehören auch(vorwiegend papilläre) Nierenzellkarzi-nome (LZR etwa 35%, höher bei KLLN-Methylierung) sowie Melanome (LZR >5%). Tumoren des zentralen Nervensys-tems (ZNS) gehören nicht zum enge-ren Spektrum der CS-Tumoren. Aller-dings wird das sehr seltene zerebelläredysplastische Gangliozytom (Lhermitte-Duclos-Krankheit) imErwachsenenalterals pathognomonisch für das CS ange-sehen. (Bei Kindern mit diesem Tumorliegen nur selten Keimbahnmutationenin PTEN vor.)

Ein beispielhafter Stammbaum einerFamilie mit CS ist in . Abb. 2 dargestellt.

Bei der klinischen Diagnosestellungund Abschätzung der Mutationsdetekti-onsrate kann ein Online-Punktesystemhelfen, welches auf den Phänotypdatensowie dem Erkrankungsalter einer pro-spektiven Studie an über 3000 Patientenmit klinischem CS beruht ([24]; www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore). Ein in inter-nationalen Leitlinien ab dem Alter von

zehn Jahren vorgeschlagenes Früherken-nungsprogramm ist in . Tab. 1 wieder-gegeben.

Die Tumortherapie erfolgt entspre-chend den Leitlinien, mTOR-Inhibito-ren werden im Rahmen von Studienzur Behandlung von CS-Tumoren ein-gesetzt. Da eine erhöhte Neigung zurKeloidbildung besteht, sollten Hautver-änderungen nur zurückhaltend (z. B. beiMalignomverdacht) entfernt werden.Viele Patienten mit CS zeigen zudempsychische Auffälligkeiten (z. B. Autis-mus).

Peutz-Jeghers-Syndrom

Die klassischen Symptome des autoso-mal-dominant vererbten Peutz-Jeghers-Syndroms (PJS) sind eine mukokutaneHyperpigmentierung und gastrointesti-nale Polyposis, die bereits im Kindesal-ter zu Anämie und Ileus-Symptomatik(Invagination) führen kann [12]. Die In-zidenz liegt bei 1:50.000–1:200.000 [2].Peutz-Jeghers-Polypen (PJP) haben imSinne hamartomatöser Polypen histolo-gisch eine charakteristische baumartigverästelte Lamina muscularis mucosae.Sie können im gesamten Gastrointesti-naltrakt vorliegen, insbesondere jedochimDünndarmundDickdarm[26], seltenauchextraintestinal (z. B. indenableiten-denHarnwegen, den Bronchien oder derGallenblase).

Ursächlich sind Loss-of-function-Varianten in STK11, welches für eineSerin/Threonin-Kinase kodiert, die an

Tab. 2 Diagnosekriterien für das Peutz-Jeghers-Syndrom (einesmuss erfüllt sein)

– ≥2 histologisch bestätigte PJP

– PJP (≥1) bei einer Person mit positiver FAfür ein PJS

– CharakteristischeHyperpigmentierungbei einer Person mit positiver FA für einPJS

– PJP (≥1) bei einer Person mit charakteris-tischer Hyperpigmentierung

FA Familienanamnese, PJP Peutz-Jeghers-Polypen, PJS Peutz-Jeghers-Syndrom

der Regulation von Zellzykluskontrolleund Apoptose beteiligt ist. Eine ursäch-liche Veränderung wird bei 94% derPatienten in STK11 nachgewiesen, 25%sind Neumutationen [23]. Hinsichtlichder Genotyp-Phänotyp-Korrelation gibtes Hinweise, dass trunkierende Muta-tionen mit einer stärker ausgeprägtenPolyposis und früheren Manifestationeinhergehen [20]. Liegen diese in derKinase-Domäne XI zeigen die Polypenzudem ein erhöhtes Dysplasierisiko [30].

Das bereits im jungen Erwachsenen-alter erhöhte undabdem50. LJ zusätzlichdeutlich ansteigende Karzinomrisiko be-trifft mit 40% das Kolon, mit 30% denMagen und mit 13% den Dünndarm.Die Beteiligung der PJP als Vorläufer fürdiese Neoplasien ist umstritten. Das LZRfür Pankreaskarzinome liegt bei 36%,für Mammakarzinome bei 54% (auchprämenopausal), für Endometrium- undZervixkarzinome bei ca. 10% [2, 23].Auch ist eine Häufung von multifokalengutartigen Ovarialtumoren beschrieben(ca. 21%), histologischmeist sogenannteSex-Cord-Tumorenmit annulärenTubu-li (SCTAT). Männer mit PJS haben einerhöhtes Risiko für meist gutartige Go-nadentumoren (ca. 9 %), v. a. großzelli-ge kalzifizierende Sertoli-Zell-Tumoren(LCCSCT), die bereits präpubertär ent-stehen können.

Bei 95% der Patienten finden sich be-reits imKindesaltermelanozytäreMaku-lae, v. a. imGesicht (perioral anderGren-ze des Lippenrots, um die Augen undNasenlöcher sowie intraoral), ggf. auchperianal und an den Fingern. Bis auf dieintraoralen Hyperpigmentierungen ver-blassen siemeist bis zumErwachsenenal-ter [2]. Die klinischen Diagnosekriteriensind in . Tab. 2 wiedergegeben.

medizinische genetik 3 · 2017 277

Ein internationales Expertenpanel hat2010 Vorsorgeempfehlungen publiziert[2, 23], die in . Tab. 3 zusammengefasstsind.

Juvenile Polyposis

Beim autosomal-dominant vererbten ju-venilen Polyposis-Syndrom (JPS) liegenhistologisch juvenile Polypen (JP) desDickdarms, seltener des Magens und desDünndarms vor. Aufgrund der labilenStruktur der Polypen kann es zu chro-nischen gastrointestinalen Blutungenmit konsekutiver Anämie kommen, dieim Kindesalter ggf. in einer Hypoprote-inämie mit Gedeihstörung resultiert. DieMehrzahl der Patienten wird bis zum20. LJ symptomatisch [15], die Inzidenzwird auf ca. 1:100.000 geschätzt [13].

Ursächlich sind zu gleichen Tei-len Sequenzvarianten in BMPR1A undSMAD4, ca. 50% sind Neumutatio-nen [1]. BMPR1A ist ein Rezeptor anZelloberflächen, zu den Liganden zäh-len unter anderem BMP und TGF-β.SMAD4 ist intrazellulär an der TGF-β-assoziierten Signalvermittlung beteiligt.

Die intrafamiliäre Variabilität des JPSist hoch. Das LZR für Kolonkarzinomewird mit ca. 40% und ca. 20% für Ma-genkarzinome(insbesonderedann,wennbereits Polypen des Magens vorhandensind) angegeben, Pankreas- und Dünn-darmkarzinomescheinensehrseltenvor-zukommen.

Pathogene Varianten in SMAD4 sindmit einem höheren Risiko für Polypendes oberen Gastrointestinaltraktes (unddamit einem höheren Risiko für Ma-genkarzinome) sowie ggf. einer heredi-tären hämorrhagischen Teleangiektasie(HHT/M. Osler) assoziiert, v. a. bei pa-thogenen Varianten in Exon 8–11 [10].Hierbei liegen krankhafte Gefäßerwei-terungen vor, die sich oft bereits imKindesalter klinisch durch mukokuta-ne Teleangiektasien, Nasenbluten undarteriovenöse Malformationen (AVM)in inneren Organen (v. a. Leber, Lunge,Gehirn, Darm) mit den entsprechen-den Komplikationen zeigen [10]. EinespezifischeVeränderung in SMAD4wur-de auch als ursächlich für das Myhre-Syndrom (Kleinwuchs und Aortendila-tation) beschrieben [11]. Patienten mit

Zusammenfassung · Abstract

medgen 2017 · 29:276–282 https://doi.org/10.1007/s11825-017-0154-2© Der/die Autor(en) 2017. Dieser Artikel ist eine Open-Access-Publikation.

V. Steinke-Lange · K. Becker · A. Behnecke · T. Neuhann · E. Holinski-Feder

Syndromemit breitem Tumorspektrum

ZusammenfassungDie klinische Diagnose erblicher Tumorsyn-drome ist ein wesentlicher Bestandteil derhumangenetischen Beratung. Bei seltenenSyndromen, die mit einem breiten Spektruman Tumoren und phänotypischenÜberschnei-dungen einhergehen, ist dies nicht immereinfach. In diesem Artikel sollen deshalb dietypischen und wegweisenden Merkmaleder wichtigsten seltenen Tumordispositi-onssyndrome mit breitem Tumorspektrumherausgearbeitet werden. Hierzu gehören derCarney-Komplex, das Cowden-Syndrom, die

juvenile Polyposis, das Li-Fraumeni-Syndromund das Peutz-Jeghers-Syndrom. Darüberhinaus sind auch die derzeit empfohlenenFrüherkennungsuntersuchungen dargestellt,die meist eine interdisziplinäre Betreuung derPatienten erforderlich machen.

SchlüsselwörterCarney-Komplex · Cowden-Syndrom · JuvenilePolyposis · Li-Fraumeni-Syndrom · Peutz-Jeghers-Syndrom

Syndromes with a broad tumor spectrum

AbstractThe clinical diagnosis of hereditary cancersyndromes is a significant component ofgenetic counseling. Rare cancer syndromes,which can be associatedwith awide spectrumof tumor types and phenotypic overlap, maymake this difficult. This article presents theleading characteristic and ground-breakingfeatures of the most important rare cancersyndromes with a wide spectrum of tumortypes, including Carney complex, Cowdensyndrome, juvenile polyposis, Li–Fraumeni

syndrome, and Peutz–Jeghers syndrome.Additionally, the current surveillancestrategies are shown, which in most casesrequire an interdisciplinary approach to thepatients.

KeywordsCarney complex · Cowden syndrome ·Juvenile polyposis · Li–Fraumeni syndrome ·Peutz–Jeghers syndrome

einer Mikrodeletion 10q22-q23, die u. a.das BMPR1A- und PTEN-Gen enthält,können zusätzlich PTEN-assoziierteSymptome und einen sehr frühmanifes-ten Beginn der Symptomatik aufweisen.

Klinisch ist für die Diagnosestellungdas Vorliegen mehrerer JP wegweisend(mehr als 5 JP im Kolorektum und/odermultiple JP im gesamten Gastrointesti-naltrakt und/oder 1 JP bei positiver FA).Entscheidend für die Diagnose ist so-mit die korrekte histologische Beurtei-lung der Polypen.

Entsprechend angloamerikanischerLeitlinien wird etwa ab dem 15. LJ (beiSymptomen ggf. früher) eine Kolosko-pie und Ösophagogastroduodenoskopieempfohlen, die bei Polypennachweisjährlich, ansonsten alle 2–3 Jahre wie-derholt werden sollte [17]. Bei mas-siver Polyposis sind ggf. chirurgischeMaßnahmen nötig. Patienten mit einerSMAD4-Mutation benötigen zusätzliche

Vorsorgeuntersuchungen bezüglich derklinischen Manifestationen einer HHTund Aortopathie [29].

Carney-Komplex

Der Carney-Komplex (CNC) ist ein sel-tenes autosomal-dominant erbliches Tu-morsyndrom, das sich durch das Vor-liegen multipler endokriner und nichtendokriner Tumoren sowie Pigmentauf-fälligkeiten der Haut und Mukosa aus-zeichnet. Es ist nicht zu verwechseln mitder Carney-Trias (Paragangliome, gas-trointestinale Stroma-Tumoren (GIST),pulmonale Chondrome). Die Diagnose-stellung erfolgt meist im jungen Erwach-senenalter, selten früher oder nach dem50. LJ [4, 22]. Circa 750 Patienten mitCNC sind weltweit erfasst, die Prävalenzist unbekannt.

Ursächlich sind pathogene Variantenin PRKAR1A, das für die regulatorische

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Tab. 3 Früherkennungsuntersuchungen beim Peutz-Jeghers-Syndrom [2, 16, 23]

Ab dem 8. bzw. 18. LJa:

Ösophagogastroduodenoskopie alle 3 JahreKapselendoskopie alle 3 Jahre (Entfernung großer Polypen >1,5 cm

mittels Doppel-Ballon-Enteroskopie)

Koloskopie alle 3 Jahre

Ab dem 30. LJ zusätzlich:

PankreasuntersuchungmittelsMRCP oder Endosonographie alle 1–2 Jahre

Für Frauen ab dem 18. LJ zusätzlich:

Monatliche Selbstuntersuchungder Brust, halbjährliche klinische UntersuchungJährlich transvaginaler Ultraschall und CA125-BestimmungJährlich vaginale Untersuchungmit PAP-Abstrich

Für Frauen ab dem 25. LJ zusätzlich:

Jährliche bildgebende Untersuchung (MRT der Brust oder Mammographie)

Für Jungen/Männer ab Geburt zusätzlich:

Jährliche Hodenuntersuchung, ggf. SonographieaEine erste endoskopische Untersuchung wird mit 8 Jahren empfohlen. Bei Auffälligkeiten solltenanschließend 3-jährliche Kontrollen erfolgen, bei unauffälligem Befund erfolgt die nächste Untersu-chung im Alter von 18 Jahren.LJ Lebensjahr, MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie, MRT Magnetresonanztomo-graphie, PAP pankreatitisassoziiertes Protein

Tab. 4 Diagnostische Kriterien für CNC

Hauptkriterien

Gesprenkelte Pigmentauffälligkeitender Haut(mit typischer Lokalisation an Lippen, Augenwinkeln, Konjunktiven, vaginaler/peniler Mukosa)

Myxome von Haut, Mukosa oder Herza

Myxomatose der Brusta (oder Hinweise darauf imMRT)

Primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Krankheit (PPNAD)a

oder entsprechende Hinweise im Dexamethason-Hemmtest

Akromegalie durch GH-sezernierendes Hypophysenadenom

Schilddrüsenkarzinom (in jedem Alter) oder multiple echoarme Schilddrüsenknoten(vor der Pubertät)

Großzellig kalzifizierender Sertoli-Zell-Tumor (LCCSCT)a

(oder charakteristischeKalzifikationen im Hodengewebe)

Psammomatösemelanotische Schwannome (PMS)a

Blauer Nävus, multiple epitheloide blaue Nävia

Osteochondromyxomea

Ergänzende Kriterien:

Eine erstgradig verwandte Person mit Carney-Komplex (CNC)

Nachweis einer inaktivierenden PRKAR1A-Mutationahistologisch gesichert

Typ 1α-Untereinheit der ProteinkinaseA (PKA) kodiert. Loss-of-function-Mu-tationen führen zu einem verstärkten Si-gnal der PKA [22].

Bei mehr als 70% der CNC-Patientenist eine Mutation in PRKAR1A nach-weisbar. Krankheitsassoziiert sind auchPRKACA und PRKACB, in denen inEinzelfällen Kopienzahlveränderungen

(„copy number gains“) nachgewiesenwurden [8], sowie eine Region in 2p16.

Das Krankheitsbild ist sehr variabelmit einer nahezu 100%igen Penetranz[8]. Hautauffälligkeiten wie Lentigines,epithelioide blaue Nävi, kutane Myxomeoder seltener Café-au-lait-Flecken undSpitz-Nävi finden sich bei ca. 80% derPatienten. Die Lentigines (v. a. Gesicht,Lippen, Genitalbereich) liegen zum Teil

schon bei Geburt vor bzw. treten in derRegel vor der Pubertät auf, nehmen anZahl und Farbintensität in der Adoles-zenz zuund können imhöherenErwach-senenalter wieder etwas verblassen. Ku-tane Myxome (insbesondere an Augen-lid, Gehörgang, Brustwarzen und Geni-talbereich) finden sich bei ca. 30–55%,die häufigste, nicht kutane Manifestationsind kardiale Myxome, die im Durch-schnitt mit 20 Jahren und nur selten inder Kindheit auftreten. Sie verursachenmehr als 50% der Todesfälle, weshalbregelmäßige kardiologische Kontrollun-tersuchungen empfohlen werden [4, 6].

Die in der Regel vor dem30. LJ auftre-tende primär pigmentierte noduläre ad-renokortikale Krankheit (PPNAD) (ad-renokortikale Hyperplasie, die häufig einACTH-unabhängiges Cushing-Syndromverursacht) ist der häufigste endokrineTumor mit einer Prävalenz von 25–60 %[22]. Selten sindNebennierenrindenkar-zinome beschrieben.

Bei bis zu 75% findet sich eine asym-ptomatische Erhöhung von GH, IGF-1oder Prolaktin im Serum oder ein auffäl-ligerOGTT(oralerGlukosetoleranztest),bei ca. 67% zeigt sich eine somatomam-motrophe Hyperplasie und die InzidenzeinerAkromegalie aufgrund vonGH-se-zernierendenHypophysenadenomen(abca. 30. LJ) liegt bei ca. 10–12% [4, 6].Selten sind Prolaktinome.

Bis zu 60% der Patienten zeigen ins-besondere in Kindheit/Adoleszenz eineSchilddrüsenbeteiligung in Form vonunspezifischen zystischen Veränderun-gen (75%),meist follikulärenAdenomen(25%)undselten (<10%)papillärenoderfollikulären Karzinomen [19, 21].

Bei <10% finden sich im jungen Er-wachsenenalter seltene Neoplasien derNervenscheiden (psammomatöse me-lanotische Schwannome, PMS), meistim Bereich des Gastrointestinaltrakts,Grenzstrangs oder der Thoraxwand, diein ca. 10% maligne entarten [8].

Mehr als 75% der Männer mit einemCNC entwickeln großzellig kalzifizieren-deSertoli-Zell-Tumoren(LCCSCT)[21].

Seltene Manifestationen sind duktaleAdenome und myxoide Fibroadenomeder Brust, Ovarialzysten und -tumoren(seröse Zystadenome, zystische Tera-tome), Osteochondromyxome (meist

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Schwerpunktthema: Tumorsyndrome

Tab. 5 Früherkennungsuntersuchungen beim CNC [8]

Jährliche Echokardiographie ab Kindesalter

Regelmäßige Hautuntersuchungen

GH-, Prolaktin-, IGF-1-Kontrollen ab Adoleszenz,ggf. weitere Untersuchungen auf Cushing-Syndrom

Screening für Schilddrüsentumoren

CT zur Detektion einer PPNAD, MRT der HypophyseMRT von Hirn/Wirbelsäule/Thorax/Abdomen/Retroperitoneum/Beckenfür PMS-Detektion

Bei Männern jährliche sonographische Untersuchung der Testes ab Kindesalter

Bei Frauen mind. einmal transabdominale sonographische Untersuchung der Ovarien

Bei präpubertären Kindern Kontrolle von Längenwachstumund Pubertätsentwicklung

CNC Carney-Komplex, CT Computertomographie, LJ Lebensjahr, MRT Magnetresonanztomogra-phie, PMS psammomatöse melanotische Schwannome, PPNAD primäre pigmentierte noduläreadrenokortikale Dysplasie

Tab. 6 Revidierte Chompret-Kriterien (ein Kriteriummuss erfüllt sein) [7]

Patient mit ...

...einem Tumor aus dem LFS-Spektrum (prämenopausalesMammakarzinom,Weichteilsarkom,Osteosarkom, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lun-genkarzinom) vor dem 46. LJ und mindestens einem erst- oder zweitgradig Verwandtenmit einem LFS-Tumor vor dem 56. LJ oder mit multiplen Tumorerkrankungen (ausgenom-menMammakarzinom,wenn der Indexpatient ebenfalls ein Mammakarzinomhat)

...multiplen Tumorerkrankungen, von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und dererste vor dem 46. LJ auftrat (ausgenommenmeta-/synchroneMammakarzinome)

...Nebennierenrindenkarzinom, unabhängig von der FA

...Plexus-choroideus-Karzinom, unabhängig von der FA

...Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp, unabhängig von der FA

...Mammakarzinom vor dem 31. LJ, unabhängig von der FA

FA Familienanamnese, LFS Li-Fraumeni-Syndrom, LJ Lebensjahr

Tab. 7 Früherkennungsuntersuchungen beim LFS nach Villani et al. [28]

Kindesalter

Ultraschalluntersuchungvon Bauch und Becken alle 3–4 Monate

Laboruntersuchungen (Blutbild, BSG, LDH, 17-OH-Progesteron, Testosteron gesamt,Dehydroepiandrosteronsulfat, Androstendion, falls möglich Cortisolbestimmung im24 h-Sammelurin) alle 3–4 Monate

Jährliches Ganzkörper-MRT und Schädel-MRT

Körperliche UntersuchungmitWachstumsparametern,Pubertätsentwicklungsowie neurologische Untersuchung alle 3–4 Monate

Ab dem Erwachsenenalter zusätzlich:

Monatlich Selbstuntersuchungder Brust, klinische Tastuntersuchung halbjährlich (ab dem Al-ter von 20–25 Jahre oder 5–10 Jahre vor der frühesten Brustkrebserkrankung in der Familie)

Jährliche MRT-Untersuchungen der Brust und jährliche Mammographiea

(20.–75. LJ oder 5–10 Jahre vor der frühesten Brustkrebserkrankung in der Familie),Erwägung einer prophylaktischenMastektomie

Ultraschalluntersuchungvon Bauch und Becken alle 3–4 Monate

Koloskopie alle 2 Jahre(ab dem 25. LJ oder 10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie)

Jährliche dermatologische UntersuchungaAufgrund der Strahlenbelastung sollte die Mammographie sehr zurückhaltend eingesetzt und nachMöglichkeit eine MRT-Untersuchung durchgeführt werdenBSG Blutsenkungsgeschwindigkeit, LDH Laktatdehydrogenase, LJ Lebensjahr, MRT Magnetreso-nanztomographie

<2. LJ), hepatozelluläre Adenome, ver-schiedene Neoplasien des Pankreas undin EinzelfällenKolon-,Magenkarzinomesowie peritoneale fibröse Histiozytome[8].

Der CNC stellt somit eine Differen-tialdiagnose dar zu: McCune-Albright-Syndrom, PJS, PHTS, zur Neurofibro-matose sowie zu anderen Phakomatosenund Hamartomatosen.

Die Diagnose CNC wird klinisch ge-stellt, wenn zwei der in . Tab. 4 aufge-führten Hauptkriterien oder ein Haupt-kriteriumundeinNebenkriteriumerfülltsind [8].

Bislang gibt es keine Leitlinien fürdie Früherkennungsuntersuchungen beiCNC, von einer Expertengruppe wurdedas in. Tab. 5 dargestellte Vorgehen vor-geschlagen.

Li-Fraumeni-Syndrom

Im Kindesalter treten beim autoso-mal-dominant vererbten Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) vor allem Sarkome,Nebennierenrindenkarzinome, Leukä-mien und ZNS-Tumoren auf, wohin-gegen im Erwachsenenalter bei Frau-en das Risiko für Mammakarzinomestark im Vordergrund steht, gefolgt vonWeichteilsarkomen und Osteosarkomen[14]. Die geschätzte Prävalenz liegt bei1:5000–1:20.000.

TP53-Keimbahnmutationen sindhauptursächlich, wobei 7–20% der Pa-tienten Neumutationen aufweisen. Da-rüber hinaus sind in einzelnen Familienmit LFS auch Mutationen im CHEK2-Gen beschrieben, der ursächliche Zu-sammenhang ist jedoch nicht gesichert.

TP53 reguliert zahlreiche Gene, wel-che in Zellzykluskontrolle, Apoptose,DNA-Reparatur und Seneszenz invol-viert sind. Die pathogenen Sequenzva-rianten umfassen Missensemutationen(ca.73%,meist inderDNA-Bindungsdo-mäne lokalisiert), Nonsensemutationen(ca. 9 %), Spleißmutationen (ca. 8 %),Frameshiftmutationen (6%), Deletio-nen, Duplikationen und andere chro-mosomale Rearrangements [27]. Je nachMutationstyp- und -lokalisation ergebensich unterschiedliche Pathomechanis-men wie „loss-of-function“, dominant-negativer Effekt, „gain-of-function“ [5].

280 medizinische genetik 3 · 2017

Abb. 28 Stammbaumeiner Familiemit Cowden-Syndrom. In der Familie wären auch die Verdachtskriterien für erblichenBrust- und Eierstockkrebs und für den erblichenDarmkrebs ohne Polyposis (HNPCC/Lynch-Syndrom) erfüllt. Außerdemgibtes Hinweise auf eine juvenile Polyposis

Zur frühmanifesten Form des LFS ge-hören Sarkome, Nebennierenrindenkar-zinome und hämatologische Tumoren(insbesondere „low hypodiploid“ ALLim Kindesalter, AML, MDS, seltenerLymphome) sowie ZNS-Tumore (Astro-zytome, Glioblastome, Medulloblasto-me, Plexus-choroideus-Karzinome). Zurspätmanifesten Form des LFS gehörenWeichteilsarkome, Osteosarkome, prä-menopausale Mammakarzinome, ZNS-Tumore, Melanome, Lungenkarzinome,gastrointestinale Tumore, Schilddrü-senkarzinome und urogenitale Karzino-me.

Für dominant-negative Missensemu-tationen liegt das Ersterkrankungsalterbei ca. 21 Jahren, bei „loss-of-function“Mutationen hingegen bei 28,5 Jahrenund bei genomischen Rearrangementsbei 35,8 Jahren. Bei betroffenen Kindernmit Osteosarkomen, Hirntumoren oderRhabdomyosarkomenfinden sichhaupt-sächlich dominant-negative Missense-mutationen,wohingegenbeiKindernmitNebennierenrindenkarzinomen nichtdominant-negative Mutationen über-wiegen, insbesondere p.(R158H). Diekumulative Tumorinzidenz bei 31-jäh-rigen Frauen liegt bei 50% (vorwiegendMammakarzinome), bei Männern wirddies mit 46 Jahren erreicht. Das Lebens-

zeitrisiko liegt für Frauen bei nahezu100%, für Männer bei 73% [7]. Kumu-lative Inzidenzen bis zum 70. LJ liegenfür Weichteilsarkome bei 15%/22%(Frauen/Männer), für Hirntumoren bei6%/19% und für Osteosarkome bei5%/11%. Die kumulative Inzidenz vonMammakarzinomen bis zum 60. LJbeträgt 85%, 31% entwickeln ein kon-tralaterales Mammakarzinom, dies ent-spricht einer mit der von BRCA1/2-Mutationsträgerinnen vergleichbarenHochrisikosituation. Bei ca. 43% derLFS-Patienten traten multiple Primärtu-moren auf, wobei ca. 30% der Patienten,die für den Ersttumor eine Strahlen-therapie erhielten, Sekundärtumore imStrahlenfeld entwickelten.

Die diagnostischen Kriterien für dasLFS sind in . Tab. 6 dargestellt. In derKlinik sollte man v. a. bei Patientenmit Nebennierenrindenkarzinom (Mu-tationsdetektionsrate [MDR] in TP53bei Kindern 45%), Plexus-choroideus-Karzinom (MDRbei Kindern 42%), Sar-komen (insbesondereRhabdomyosarko-men vom embryonalen anaplastischenSubtyp [MDR ca. 52%]), Mammakarzi-nomvordem31.LJnachAusschlusseinerBRCA1/2-Mutation (MDR ca. 6–8%),kolorektalem Karzinom in sehr jungemAlter und bei Patienten mit multiplen

synchronen oder metachronen Tumor-erkrankungen an das LFS denken.

In der Therapie führen eine Strah-lentherapie oder bestimmte Chemothe-rapeutika, v. a. genotoxische Substanzenwie z. B. alkylierende Substanzen, zueinem deutlich erhöhten Risiko fürZweiterkrankungen (Sekundärtumorenim Bestrahlungsfeld, therapieassoziier-te Leukämie/MDS). Dies muss sowohlbei der Wahl des Therapieregimes alsauch der Früherkennungsmaßnahmenberücksichtigt werden.

Auch für das LFS gibt es keine Leitli-nienempfehlung für die Früherkennung.In einer Studie wurde ein bislang nichtstandardisiertes Früherkennungspro-gramm empfohlen (. Tab. 7). Patien-ten, die an dem Screeningprogrammteilnahmen, hatten in der Studie eineverbesserte 5-Jahres-Überlebensrate von88,8 % versus 59,6 % bei Nichtteilneh-mern. Zudem sollten die Patienten aufallgemeine Anzeichen einer Tumorer-krankung (unerklärter Gewichtsverlust,Nachtschweiß, Abgeschlagenheit) undeine anfangs schmerzlose Schwellung alshäufiges Symptom eines Sarkoms ach-ten und bei Auffälligkeiten einen Arztaufsuchen.

medizinische genetik 3 · 2017 281

Schwerpunktthema: Tumorsyndrome

Fazit für die Praxis

Seltene Tumorsyndromemit breitemTumorspektrum zeigen phänotypischeÜberlappungenmit zahlreichen ande-ren Syndromen, was die Diagnosestel-lung häufig erschwert. Für den klini-schen Genetiker ist es deshalb hilfreich,sich die Hauptcharakteristika dieserSyndrome zu vergegenwärtigen, um kli-nische Hinweise auf diese Syndrome imBeratungskontext zu erkennen. Heut-zutage kann die Diagnosestellung auchdurch den Einsatz einer Multi-Gen-Ana-lyse basierend auf einem Next Generati-on Sequencing (NGS)-Ansatz erleichtertwerden.

Korrespondenzadresse

Dr. med. V. Steinke-LangeMedizinisch Genetisches ZentrumBayerstraße 3–5, 80335München, DeutschlandVerena.Steinke-Lange@mgz-muenchen.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. V. Steinke-Lange, K. Becker,A. Behnecke, T. NeuhannundE. Holinski-Feder gebenan, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitragbeinhaltet keine vondenAutorendurchgeführten Studien anMenschenoder Tieren.

Open Access.Dieser Artikelwird unter der CreativeCommonsNamensnennung4.0 International Lizenz(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche dieNutzung, Vervielfäl-tigung, Bearbeitung, VerbreitungundWiedergabein jeglichemMediumundFormat erlaubt, sofernSie den/die ursprünglichenAutor(en) unddieQuelleordnungsgemäßnennen,einenLinkzurCreativeCom-mons Lizenz beifügenundangeben, obÄnderungenvorgenommenwurden.

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