“Fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa polmonare”Daniela Rollando

Dipartimento di cardiologia, Ospedali del Tigullio, Lavagna

Genova, 15 novembre 2013

Definizione

Arteriopatia ipertensiva polmonare

Proliferazione incontrollata delle cellule della parete vascolare

Marcato rimodellamento ostruttivo del circolo polmonare

Arterie polmonari periferiche (vasi di resistenza)

Alterazioni anatomopatologiche diverse caratterizzano le varie forme di ipertensione polmonare

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE

(endoluminali ostruttive)

Le alterazioni strutturali caratteristiche dell’arteriopatiaipertensiva polmonare sono rappresentate da:

Il processo che da inizio alle alterazioni patologiche descritte nell’ipertensione polmonare non è conosciuto, la patogenesi è multifattoriale e coinvolge numerosi aspetti fisiopatologici, vari

processi biochimici e tipi cellulari.

Arteriola polmonare (soggetto sano)

Arteriola polmonare (paziente con PPH)

La riduzione dell’area di sezione delle arterie di piccolo calibro della circolazione polmonare determina un aumento delle resistenze

arteriose polmonari. Per mantenere la stessa portata cardiaca deve aumentare necessariamente anche la pressione arteriosa polmonare.

- Vasocostrizione

- Proliferazione e rimodellamento della parete vascolare

- Infiammazione

- Trombosi

L’aumento delle resistenze vascolari polmonari è conseguente a:

L’Endotelio

E’ un organo altamente specializzato e metabolicamente attivo

Costituisce l’interfaccia con la circolazione sanguigna, inibisce l’eccessiva aggregazione piastrinica, e l’adesione leucocitaria. Produce In maniera equilibrata sostanze vasocostrittive e vasodilatatorie e previene la proliferazione incontrollata delle cellule muscolari.

Vasocostrizione polmonare

Tutti i fattori eziologici, benchè differenti, determinano l’alterazione dell’equilibrio tra fattori vasodilatatori e vasocostrittori a favore di questi ultimi:

L’ Endotelina-1 gioca un ruolo fondamentale nella progressione delle alterazioni strutturali e funzionali della PAH.Beghetti et al., J Am Coll Cardiol 2009;53:733–40

ET−1: mediatore chiave nella patogenesi dell’IAP

Proliferazione• Muscolatura liscia vascolare • Fibroblasti

Fibrosi• Proliferazione fibroblastica • Proteine matrice extracellulare • Produzione collagenasi

Infiammazione• Permeabilità vascolare • Neutrofilo/ attivazione

mastcellula • Promuove l’adesione cellulare

Produzione citochine

Ipertrofia• Cardiaca/vascolare

Vasocostrizione• Diretta o tramite la facilitazione

di altri sistemi vasocostrittori (sistema renina-angiotensina, sistema nervoso simpatico)

ET-1

Rubin LJ, et al. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:991–1002.Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35 (Suppl):65–8.

ET-1 = endotelina-1

il rimodellamento vascolare è considerato attualmente l’elemento “chiave” della patogenesidella IAP. In realtà, molti dei fattori responsabili della modulazione del tono vascolare sono anche strettamente coinvolti in altri processi, come proliferazione, infiammazione e trombosi.

Rimodellamento vascolare

(i) ipertrofia muscolare anomala delle arterie precapillari distali

(ii) ipertrofia della tonaca media

(iii) perdita di arterie precapillari (iv) proliferazione neointimale occludente in vasi di 100–500 μM (v) formazione delle lesioni plessiformi

I processi infiammatori sembrano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della IAP. Infatti, in caso di severa IAP l’istologia polmonare documenta frequentemente la presenza di infiltrati flogistici perivascolari, soprattutto in corrispondenza delle lesioni plessiformi.

Nel plasma dei pazienti affetti da IAP è frequente documentare la presenza di autoanticorpi circolanti, inclusi gli autoanticorpi antinucleo, ed elevati livelli di citochine proinfiammatorie.

Le cellule infiammatorie e le citochine potrebbero interagire con gli altri elementi coinvolti nella patobiologia della IAP promuovendo i processi di mitogenesi e trombosi.

La IAP è frequentemente associata a patologie infiammatorie sistemiche, come le malattie del tessuto connettivo

Processi infiammatori

Sono state osservate lesioni trombotiche sia a livello della microcircolazione polmonare sia nelle arterie polmonari di tipo elastico: è evidente che la presenza di alterati processi coagulativi, disfunzione piastrinica e disfunzione endoteliale possono favorire lo sviluppo e la progressione della trombosi in situ.

Trombosi e disfunzione delle piastrine

Genetica

Il recettore BMPR-II è presente in tutti i tessuti dell’organismo ed è fondamentale nella regolazione dello sviluppo embrionale, nell’organogenesi, nell’angiogenesi e nella differenziazione vascolare.

La IAPF è caratterizzata da un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante con espressività variabile.

La mutazioni della linea germinale del gene che codifica per il recettore BMPR-2 (appartenente alla superfamiglia del TGF-β) sono state riscontrate nel 50-70% delle forme ereditarie di PAH e nel 10-30% delle forme idiopatiche.

Una ridotta espressione e funzione dei canali del potassio voltaggio dipendente è stata messa in relazione con il BMPR-2. Questo squilibrio determina un influsso di ioni Ca++ che promuoverà proliferazione e vasocostrizione cellulare.

Imbalance degli effettori vascolari

squilibrio tra fattori vasocostrittori e vasodilatatori inibitori della crescita cellulare e fattori mitogeni

determinati antitrombotici e protrombotici

AUMENTO RESISTENZE VASCOLARI – INCREMENTO POSTCARICO Vdx – TENDENZA SCOMPENSO dx

FisiopatologiaSebbene la IAP sia una patologia intrinseca del circolo polmonare, i sintomi e la prognosi sono strettamente dipendenti dal grado di compenso del ventricolo destro.

La disfunzione ventricolare destra causata dall’afterload mismatch e/o dall’esaurimento dei meccanismi di compenso del miocardio ventricolare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti con IAP severa.

L’aumento cronico dei valori di pressione nella circolazione polmonare determina alterazioni morfologiche, strutturali e funzionali che coinvolgono sia il ventricolo destro sia il ventricolo sinistro.

Le alterazioni strutturali delle sezioni destre

Le alterazioni strutturali delle sezioni sinistre

• Volumi ridotti e ventricolo marcatamente distorto

• Ridotto riempimento diastolico

• Diminuzione del gradiente pressorio di perfusione coronarica che può compromettere la fisiologica perfusione coronarica delle pareti del miocardio ventricolare destro.

FASE PRECLINICA:progressivo aumento delle RAP, del postcarico del Vdx e della PAP. In questa fase, i cambiamenti strutturali compensatori del Vdx consentono di mantenere un’adeguata portata cardiaca.

FASE TERMINALE:Il Vdx non è in grado di mantenere un’adeguata portata cardiaca a riposo e compaiono i segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio.

FASE SINTOMATICA:ulteriore incremento delle RAP dovuto alla progressione delle lesioni ostruttive del circolo polmonare con iniziale esaurimento dei meccanismi di compenso del Vdx.La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi in questa fase.

Riassumendo..

Normale Malattia reversibile Malattia irreversibile

DANNO VASCOLARE PROGRESSIONE DELLA MALATTIA

Disfunzione endoteliale

↓NO Sintetasi

↓Produzione PGI2

↑Produzione trombossano

↑Produzione ET-1

Disfunzione vascolare della muscolatura liscia

Ipertrofia muscolo liscio

Vasocostrizione

Ipertrofia muscolo liscio

Proliferazione avventizia e intimale

Trombosiin situ

Lesione plessiforme

Lesione vascolare vanzata

Proliferazione intimale precoce

FATTORI DI RISCHIO E CONDIZIONI ASSOCIATE

Adventitia

Media

Intima

CTDCHDIpertensione portale HIVFarmaci e tossine Gravidanza

PREDISPOSIZIONEMutazione BMPR2 Altri fattori genetici

Grazie per l’attenzione…

Vasocostrizione sia direttamente attraverso legame recettoriale ETB che indirettamente

Proliferazione cellulare azione mitogena su cellule endoteliali,cellule muscolari lisce e fibroblasti

Fibrosi proliferazione dei fibroblasti, aumentata produzione proteine matrice extracellulare

Infiammazione Azione chemiotattica granulociti neutrofili, Amplificazione citochine infiammatorie (IL-6, IL-8, TNFα) recettore ETB Monociti, Aumentata permeabilità vascolare (recettori ETA) promozione adesione cellulare

Ipertrofia arterie distali polmonari (<500 μm diametro) alterazioni della parete vasale proliferazione intimale, ipertrofia della media ed ispessimento avventiziale

L’Endotelina rappresenta il principale mediatore patogenetico