製剤の研究開発における CMC - iprnet.jpiprnet.jp/data/cmcjissaisizuoka031121.pdf · cmc/03/11/22/静岡//iprnet/s.w 1 製剤の研究開発における cmc iprnet 渡邉純男

CMC/03/11/22/静岡//IPRNet/S.W 1

製剤の研究開発における製剤の研究開発におけるCMCCMC

IPRNet

渡邉純男


CMCCMC

Chemistry，

Manufacturing

and

Control

CMC/CTD/ICH


安全性

有効性

品質（CMC）

化学物質冶験薬商業生産

Support the safety and effectiveness of the drug product by insuring the quality of the product

ＣＭＣＣＭＣ

医薬審発医薬審発899899

FDA/CMC/03/01/FDA/CMC/03/01/


価値

時間

安定供給

情報

活性物質

１．生理活性物質

物質探索研究２．情報（適応症、用法用量、副作用）

開発研究３．安定供給（技術移転、一定・高品質）

商業生産研究

医薬品医薬品

一貫性のあるCMC


医薬品の研究･開発･上市医薬品の研究･開発･上市

第１相第２相

化学物質冶験薬規格/製造（GMP）

安全性（GLP）

薬効製造販売承認

PMS副作用･感染症報告制度再審査制度安全性定期報告再評価制度

臨床試験

規格/製造（GMP）、変更

前臨床試験上市

第３相

信頼性保証；ＧＬＰ，ＧＣＰ，冶験薬ＧＭＰ、ＧＱＰ，ＧＶＰ

申請

標準品、標準物質


品質保証品質保証

出荷

製造所の（製造/品質管理）適合性

苦情、欠陥、回収

変更管理

自己点検

教育訓練


International Conference onHarmonization

Of Of ＴｅｃｈｎｉｃａｌＴｅｃｈｎｉｃａｌ Requirements for the Requirements for the Registration of Pharmaceuticals Registration of Pharmaceuticals for Human Usefor Human Use

Regulatory agenciesEMEA - European UnionMHLW - JapanFDA - US

Trade associationsEFPIA - EuropeJPMA - JapanPhRMA - US

ICH?ICH?


ICH,ICH, CTDCTD（（MM４）４）

Q, S, E

CTD

厚生省

FDA

EMEA

Q1～７ Quality

S１～７ Safety

E１～１２ Efficacy

M１～４ Multidisciplinary

(Regulatory Communications)


Module I: Administrative Information and Product LabelingModule II: Common Technical Document

SummariesModule III: Quality DataModule IV: Non-clinical DataModule V: Clinical Data

M4: COMMMON TECHNICAL M4: COMMMON TECHNICAL DOCUMENT MODULESDOCUMENT MODULES


S Drug SubstanceS1 General Information Q６A,B

S2 Manufacture Q５A,B,C,D,Q６A,B,Q3A

S3 Characterization Q６A,B,Q3A,C,Q5C

S4 Control of Drug Substance Q６A,B,Q2A,B,Q3A,C

S5 Reference Standards or Materials Q６A,B

S6 Container Closure SystemS7 Stability Q1A,B,Q2A,B,Q5C

CTDCTD--Q DOCUMET FORMATQ DOCUMET FORMATPART3 DATA MODULE

CMC REVIEW FORMATPHARMACEUTICAL SOLIDS: ESSENTIAL KNOWLEDGE AND PHARMACEUTICAL SOLIDS: ESSENTIAL KNOWLEDGE AND

ADVANCED CONCEPTSADVANCED CONCEPTS

May 10, 2000 May 10, 2000 Charles P. Hoiberg, Ph.D.


P Drug ProductsP1 Description and Composition Q６A,B

P2 Pharmaceutical Development Q６A,B

P3 Manufacture Q６A,B, Q2A,B

P4 Control of Excipients Q６A,B, Q2A,B, Q3C,Q5A,D

P5 Control of Drug Products Q3B,C, Q6A,B,Q2A,B,Q5C

P6 Reference Standards or Materials Q６A,B

P7 Container Closure SystemP8 Stability Q1A,B ,Q2A,B ,Q5C

CTDCTD--Q DOCUMENT FORMATQ DOCUMENT FORMATPART3 DATA MODULE


ICH CMC TOPICSICH CMC TOPICSQ1 STABILITY

A;Temp./Mois., B;Photo., C;New Dosage form～FQ2 VALIDATION: ANALYTICAL PROCEDURES

A;Definition and Terminology, B;MethodologyQ3 IMPURITIES

A;API, B;Products, C;Residual solventsQ4 （PHARMACOPEIAS）

Q5 BIOTECH PRODUCTSA～D

Q6 SPECIFICATIONSA;New API and Products, B;Biotec./Bio-products

Q7 GMPsA;AP

Q8 Pharmaceutical Development

Q9 Quality Risk Management

Q10 Pharmaceutical Quality system

M4 COMMON TECHNICAL DOCUMENT


P Drug ProductsP1 Description and Composition Q６A,B



P4 Control of Excipients Q６A,B, Q2A,B, Q3C,Q5A,D



P7 Container Closure SystemP8 Stability Q1A,B ,Q2A,B ,Q5C

CTDCTD--Q DOCUMENT FORMATQ DOCUMENT FORMATPART3 DATA MODULE


CMCCMCに係るトッピクスに係るトッピクス

ＩＣＨ/CTD/CMC規格設定

不純物（Q3)、結晶形、粒度（Q６）

変更管理

技術移転

Process Analytical Technology（RM)

Compatibility Protocol


P1 Description and Composition Q６A,B

剤形；薬効のメカニズム、適用症、患者、物性、製造コスト…

成分分量（過量）、出典；新規添加剤

添付溶解液

容器、施栓系；相互作用


肝臓

舌下

直腸

静注

皮下注油筋注

口

肛門

胃

腸

目

皮膚

鼻

肺

医薬品医薬品投与経路投与経路


Pharmaceutical Phase Delivery Phase Dynamic Phase

経口医薬品の消化管吸収とデリバリー

？


徐放性製剤が多い医薬品徐放性製剤が多い医薬品

血圧降下剤血圧降下剤

血管拡張剤血管拡張剤

抗ヒスタミン剤抗ヒスタミン剤

高脂血症用剤高脂血症用剤

硝酸イソソルバイド製剤硝酸イソソルバイド製剤

１．舌下製剤１．舌下製剤

２．スプレー製剤２．スプレー製剤

３．持続性製剤３．持続性製剤

４．ＴＴＳ４．ＴＴＳ

５．注射製剤５．注射製剤

剤形剤形



研究開発報告書の要旨– 剤型、製剤設計・処方、製造工程、容器及

び施栓系、微生物学的観点から見た特徴及び使用方法等が、使用目的に叶うことを裏付けるために実施された開発段階での検討

‒ 再現性のあるロット生産、製剤機能、製剤の品質に影響すると考えられる製剤設計、処方、製剤化工程の特徴的指標（重要なパラメータ）の説明



項目

製剤設計と製剤の変遷および同等性

過量仕込の妥当性

製剤の物理学的、生物学的特性

製造工程開発の経緯（最適化、妥当性等）

容器、施栓系（効果、交互作用）

微生物学的観点からの考察

使用時の注意事項


Co

Ｘ

S溶解速度 = K・S・Co/X

溶出溶出 ∝∝ 結晶形、粒度結晶形、粒度


Co

結晶の転移結晶の転移


溶解熱

溶解エネルギー溶解エネルギー

液体

固体溶液

融解熱混合熱


結晶形の選択と溶出改善結晶形の選択と溶出改善

原薬

製剤化工程

•粉砕（共粉砕）

•溶解・吸着

•高分子に溶解



製造者

製造処方

製造工程と工程管理

重要工程とその管理

プロセスバリデーション



経口医薬品の消化管吸収とデリバリー

？

重要パラメータ

•含量均一性

•溶出性

•不純物・分解物


API

添加剤混合

造粒

乾燥・整粒

混合

打錠

被覆

GMP

ＩＰＣ

ＰＡＴ

変更管理

技術移転

規格

粉砕

出荷デリバリー

•含量均一性

•溶出（放出）性

•不純物・分解物

施栓･包装

重要工程のパラメータ重要工程のパラメータ



含量均一性


PAT?PAT?

終末点

終末許容巾

原材料

受入れ連続的


混合、偏析混合、偏析

粒径

臨界粒子径

ランダム混合

付着凝集


偏析偏析

図.１篩効果図.２転がり効果

小粒子が大粒子の隙間から分離する偏析

転がり易さの差から粒子が分離する偏析


Conventional methods give product which is fit for intended use, but…

Advanced control gives

– better batch to batch consistency

– better quality (less impurities)

– fewer reworks/rejects

– improved process understanding

– faster response times

– better productivity

– lower cost

Benefits of Improved ControlBenefits of Improved Control


P4 Control of Excipients Q６A,B, Q2A,B,

Q3C,Q5A,D

規格および試験方法

試験方法の詳細

試験方法のバリデーション

規格および試験方法の妥当性

ヒト又は動物起源の添加剤

新規添加剤



規格および試験方法

試験方法の詳細

試験方法のバリデーション

ロット分析

不純物の特性

規格および試験方法の妥当性


原材料

製造方法

規格

安定性

Uniformity of Dosage UnitsDegradation ProductsDissolutionDisintegrationHardness/FriabilityWater ContentMicrobial Limits

Physicochemical PropertiesParticle SizePolymorphic FormsChiral Identity Tests, Impurity Test and AssayWater ContentInorganic ImpuritiesMicrobial Limits

規格規格医薬審発568、130501


新医薬品の規格および試験方法の設定新医薬品の規格および試験方法の設定結晶形結晶形

医薬審発第５６８号平成１５年６月３日医薬審発第５６８号平成１５年６月３日

原薬

製剤化工程

溶出性

安定性



標準品又は標準物質を製剤の試験に用いる場合


P7 Container Closure System

一次包装を構成する各素材

容器及び施栓系の規格及び試験方法を記述する。規格及び試験方法には外観・性状及び確認試験（そのバリデーション）

機能を有しない二次包装材は、外観・形状に関する簡潔な記述のみで、追加される機能に関して記述する。

容器及び施栓系の適格性については3.2.P.2 に記述する。


P8 Stability Q1A,B ,Q2A,B ,Q5C

安定性のまとめ及び結論

要約には、保存条件及び有効期間、使用時の保存条件及び有効期間

承認後の安定性試験計画の作成及び実施

試験データの取扱い方を明らかにしておくこと。

安定性データ

試験方法及びそのバリデーション

– 不純物の特性は、3.2.P.5.5 に記載する。



不純物・分解物


P1 P2 P3 P4 P5

Rj（Ｍi）Ｄi

Ri

I

Fi

Aクロマトグラムクロマトグラム


W・P

S

W

不純物の検量線S = K・W・P

原薬の検量線S0 = K0・W0・P0

P = 1,P0 ≒ 1

W/W0 = S/S0・K0/K

分解生成物の考察

分解経路

開発段階と商業生産でのプロファイルを比較

個別の量

総量

レスポンスファクターレスポンスファクター


原薬

前臨床製剤製造

生物薬剤学的評価

原薬物性・安定性

プレフォーミュレーション研究

臨床試験用製剤製造

包装設計

製造装置・製造条件

物性・安定性評価

処方検討

製造法予備検討

分析法検討

配合性試験

剤形選定

フォーミュレーション研究

生産スケールアップ

生産適性

工業化研究

承認/許可

製剤化研究の流れ

バリデーション

変更管理

技術移転

商業生産


変更管理変更管理

上市前（研究・開発途上）

？

上市後

後発品ガイドライン

J-PAC

SUPACｓ


規格、試験方法、原材料、施設、支援システム、機械・機器、製造方法、包装材料、電算ソフトなどの変更を管理するもので無許可の変更を防止するものである。

変更は、関連する責任組織（変更管理委員会）で案が提案され評価され承認される。その後、QC uniteで評価、承認される。

変更が及ぼすそのものおよび周辺事項に対する影響

を把握、必要な処置をとる。

Copyright@ Watanabe Sumio

変更管理変更管理(Qc unite(Qc uniteの役割）の役割）


• 原薬の（物理化学的）同等性

• 製剤の（物理化学的）同等性

• 生物学的（治療学的）同等性

変更前後の同等性


販売されている先発

これから販売する後発

０．８１．２５

3ロットを市場から買い求め、中間の溶出を示すロット

商業生産の1/10スケール品商業生産へは規格試験

作用部位における薬理学的作用（臨床試験）血中濃度溶出（処方変更）

生物学的同等性（1-7、1-8）


品質に係る再評価

再評価指定―公的溶出試験(案)の通知―公表

先発標準的な溶出試験条件の設定公的溶出試験案(溶出挙動)標準製剤の提供

審査センター溶出試験検討班公的検査機関厚生労働省

後発標準製剤と自社製剤の溶出挙動公的溶出試験案への適合性に関する溶出試験

一部変更の承認(再評価通知)オレンジブック（医療用医薬品,品質情報集）日本公定書協会編,薬事日報社に収載

品質再評価品質再評価


後発医薬品生物学的同等性試験及び関連後発医薬品生物学的同等性試験及び関連ガイドラインガイドライン

標準製剤（属性）試験製剤のBE試験

生物学的同等性試験臨床試験BE試験

溶出試験

BE試験

処方変更臨床試験BE試験溶出試験

溶出試験（基本処方領域）

含量違い臨床試験BE試験

溶出試験（基本処方領域）

剤型追加（１－8）臨床試験BE試験

溶出試験

BE試験

剤型追加（１－７）臨床試験BE試験

溶出試験

BE試験

処方変更


溶出試験で同等性が保証できる範囲

標準製剤

試験製剤

処方の乖離変更の水準

試験

基本処方

処方変更処方変更概念図概念図

•変更の程度

•剤形

•溶出性

•治療域巾


部分添加剤ＢレベルＣレベルＤレベル

内核崩壊剤、デンプンその他

３．０１．０

６．０２．０

９．０３．０

結合剤０．５１．０１．５

滑沢剤ステアリン酸その他

０．２５１．０

０．５０２．０

０．７５３．０

流動化剤タルクその他

１．００．１０

２．００．２０

３．００．３０

賦形剤５１０１５

防腐剤、矯味剤、安定化剤など１．０２．０３．０

被覆層被覆層成分５１０１５

被覆層重量／面積１０２０３０

処方変更製剤におけるの変更の許容巾


水準製剤治療域溶性溶出性生物学的同等性

Ａ規格試験

Ｂ薬審４８７の溶出試験

Ｃ通常製剤腸溶性製剤

広非難薬審４８７の溶出試験

難薬審４８７

狭非難 ≧85%30min 薬審４８７の溶出試験

＜85%30min 薬審４８７

難薬審４８７

徐放性広薬審４８７の溶出試験

狭薬審４８７

Ｄ通常製剤広非難 ≧85%30min 薬審４８７の溶出試験

＜85%30min 薬審４８７

難

狭

腸溶性製剤徐放性製剤

Ｅ Dレベル以上の変更

処方の変更と要求される試験


試料の選択対照試料：３ロットから中間の溶出を示すロットを選択する。試験試料：１／１０スケール以上で生産されたもの。

溶出試験複数の溶出試験条件（５条件以上）で実施する。中性付近で溶出が不十分であるとき無酸症のボランティアによるヒト試験

ヒト試験同等性の判定は９０％信頼区間法による判定被験者２０例以上で溶出挙動が同等であるとき、判定基準Cmax,AUCの比0.9－1.11で同等

後発医薬品の生物学的同等性試験（薬審４８７）


SUPAC IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (November 1995; currently under revision); IR Equipment Addendum (October 1997)；BCS

SUPAC SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms (May 1997); Draft Equipment Addendum (December 1998)

SUPAC MR: Modified Release Dosage Forms (September 1997); MR Equipment Addendum (January 1999)

SUPAC GUIDANCESSUPAC GUIDANCES


SUPAC TDS: Transdermal Dosage Forms (Drafting)

PAC ATLS: Analytical Testing Laboratory Sites (April 1998)

PAC SAS: Post-Approval Changes for Sterile Aqueous Solutions (Drafting)

SUPAC GUIDANCESSUPAC GUIDANCES((ContinuedContinued))


BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis (Draft Posted on CDER Internet 11/30/98)

BACPAC II: Final Synthetic Drug Substance Step (Drafting)

BACPAC GUIDANCESBACPAC GUIDANCES


溶解性

高低

膜透過性高Ａ；１５分８５％以上Ｂ；規格の液、多点に

よるプロファイル

低Ｃ；０．１Ｎ塩酸、ｐＨ４．５、６．５，７．５多点によるプロファイル界面活性剤使用可能

溶解性：生理的ｐＨ（ｐＨ１～８）でdose/solubility < 250mlのとき高溶解性膜透過性：吸収率が９０％以上のとき高膜透過性

ＳＵＰＡＣにおけるＢＣＳ


添加剤全量に対する重量％

レベル１レベル２レベル３

賦形剤 ±５レベル１ｘ２レベル２以上

崩壊剤、デンプン

その他

±３レベル１ｘ２レベル２以上±１

結合剤 ±０．５レベル１ｘ２レベル２以上

滑沢剤、ステアリン酸ＣａＭ

ｇその他

±０．２５レベル１ｘ２レベル２以上±１

流動化剤、タルク

その他

±１レベル１ｘ２レベル２以上±０．１

フィルムコート剤 ±１レベル１ｘ２レベル２以上

ＳＵＰＡＣにおける変更と要求される試験（溶出試験、ヒト同等性試験）

ＳＵＰＡＣにおける処方変更の限度


変更レベル

１２３

処方規格試験＊Ａ，Ｂ，ＣＢ

製造場所規格試験規格試験Ｂ（ヒト試験不必要）

バッチサイズ規格試験Ｂ

製造方法装置

規格試験Ｃ

工程規格試験ＢＢ

ヒト同等性試験

必要ない必要ない必要

報告年次報告

届け出、年次報告

届け出、承認年次報告

＊治療域が狭い場合、レベル１がｏｕｔの場合レベル３

変更の種類


JPACJPAC--IRIR（案）（案）

レベル；1、2、3変更項目；成分、規模、場所、装置、工程

同等性；規格、プロファイル/規格、後発品生物学的同等性ガイドライン

安定性；長期、長期+加速（3ヶ月）ロット数；1，３


信頼性保証法的規制の遵守

品質の一貫性

記録の追跡性

技術開発報告書（技術の確立）

重要ステップの特性（逸脱、変更）

GMP、バリデーション

•Copyright@ Watanabe Sumio

技術移転係わる検討技術移転係わる検討


技術の確立（開発報告書）

原材料管理、原薬管理、プロセス特性と管理、BPR、変更・逸脱管理、製造一覧など

受託が開示する情報受託が開示する情報技術的遂行能力

GMP遵守、信頼性保証体制、ドキュメント管、

Lａｂｏ管理、ＯＯＳ、デリバリー管理、


委託が開示する情報委託が開示する情報


１．原薬の物性

生物薬剤学的特性、生体に起因する特性、理化学的特性、化学的特性

２．製剤設計

剤形の決定、放出特性、添加剤の選択

３．製造方法

製造方法、その単位操作の特徴、プロトタイプ製剤の作製とその物性

４．工業化研究

スケールアップ、製造方法のクオリフィケーション


製剤開発報告書の項目例製剤開発報告書の項目例（１）（１）


５．治験薬の製造

治験薬製造場所とその組織、治験薬製造の特徴、治験薬製造標準書および製造記録書、製造記録一覧

６．商業生産

予測的バリデーション、回顧的バリデーション、同時的バリデーション

７．規格、試験方法

設定・変遷とその根拠

８．逸脱・変更管理

逸脱管理記録、変更管理記録


製剤開発報告書の項目例製剤開発報告書の項目例（２）（２）


信頼性保証体制

技術力、権限と責任体制、作業（研究）員の数と質

建屋、施設

レイアウト、照明、空調、蒸気、ガス類，配管、水、トイレ、廃棄物処理、衛生管理、倉庫管理、メンテナンスなど

機械・機器

IQ・OQ、性能、洗浄（原薬、洗剤）、メンテナンス、コンピューター管理など

Lab.管理

規格、標準品、機器・ゲージの校正とその計画、OOSなど


受託の受託の技術的遂行能力


ＯＯＳＯＯＳＦＤＡ／ＤＲＡＦＴ GUIDANCE 9/4/98

•担当者

•機器の校正、システムの正常駆動、操作の吟味

•試料は捨てない

•責任者

•操作の吟味（担当者）、生データ確認、機器・器具の状態の確認、標準品・試薬・溶媒･…確認、操作vs.バリデーションの確認、ドキュメントの作成と保存

•調査

•目的、製造工程の調査要旨、資料の調査結果、対策

•対応

•再試験、再サンプリング、データ処理（平均化、異常データの対応）

•結論

•ドキュメント（Yes/No、全てのデータ）の保存


標準品〔原薬、類縁物質等不純物〕

原薬規格

製剤規格

前臨床臨床

申請

技術移転

商業生産

変更管理

医薬品の研究・開発･生産医薬品の研究・開発･生産／／CMCCMC

Documents

製剤の研究開発における CMC - iprnet.jpiprnet.jp/data/cmcjissaisizuoka031121.pdf · cmc/03/11/22/静岡//iprnet/s.w 1 製剤の研究開発における cmc iprnet 渡邉純男