1

Behandling af vaginal candidiasis,

lokal versus systemisk behandling

Af Pia Brahe, Line Juhl Jaap og Mette Husted Kjær

Vejleder Hanne Nørgaard Heje

2

Introduktion

Vaginal candidiasis er for mange kvinder en velkendt lidelse. Ifølge litteraturen oplever 75 % mindst et

tilfælde af vaginal candidiasis (1) (2). 40-50 % af alle kvinder vil opleve mindst to tilfælde af vaginal

candidiasis (2) og 5-8 % vil have tilbagevendende tilfælde (3). Tilbagevendende infektion defineres som

mindst 4 symptomatiske episoder indenfor 12 måneder (4). Det er ikke en alvorlig sygdom, men da den er

hyppig og påvirker livskvaliteten hos mange kvinder, er det en betydningsfuld infektion.

I almen praksis er vaginitis (ICPC: X84) en hyppig klage. Vaginitis dækker over bakteriel vaginose, vaginal

candidiasis (ICPC: X72) og trichomoniasis (5). Chlamydia og gonorre kan også give vaginitis.

Vaginal Candidiasis skyldes hovedsagelig overvækst af gærsvampen Candida albicans. Candida albicans er

den absolut hyppigste patogen og skyld i 90 % af alle tilfælde med vaginal candidiasis. De resterende

tilfælde forårsages af andre undertyper af candida som Candida glabrata og Candida tropicalis (5). Hos cirka

20 % (4) af asymptomatiske kvinder findes candida som en del af normalfloraen, ligesom rektum muligvis

kan fungere som reservoir (5). Ved recidiverende candidiasis skyldes infektionen ikke reinfektion, men

reaktivering af den saprofytært forekommende candida (5).

De hyppigste symptomer ved vaginal candidiasis er kløe, tørhedfornemmelse og ledsagende vulvitis,

visende sig ved smerter, dysuri, dyspareuni og svien. Udflådet er let øget hvidligt, tyndt eller grynet.

Systemisk fluconazolbehandling med engangsdosis blev muligt fra midten af 1980’erne (5). Dette har gjort

det muligt at få en bedre compliance hos patienterne og dermed potentielt nedsætte risikoen for

tilbagevendende infektion. Fluconazol halveringstid er 36 timer (2). De hyppigst rapporterede bivirkninger

ved fluconazol er kvalme, hovedpine, diare, opkastning, hududslæt, forhøjede levertransaminaser. Ikke

almindelige bivirkninger er anæmi, myalgi, svimmelhed og søvnløshed. Sjældnere er leverinsufficiens,

forlænget QT-interval, anafylaktisk reaktion, agranulocytose (8).

Clotrimazol har været håndkøbsmedicin gennem mange år, hvilket betyder mange kvinder har været i

behandling, når de henvender sig med symptomer. Clotrimazol cremen absorberes kun i ringe grad, under

2% og bivirkningerne er sjældne og lokale, som allergiske reaktioner, afskalning af huden omkring

kønsorganerne, ødem og kontaktdermatitis. ( Tilskudberettiget til pensionister og ved hudinfektioner

forårsaget af svampe, mikroskopi- eller dyrkningsverificeret (9)).

Prisen for fluconazol er for 2 stk. á 150 mg 34,55 kr. Det er dags dato dyrere at købe en enkelt (8).

Clotrimazol, canesten, vaginaltablet 500 mg inkl. creme 10 mg/g 20 g koster 131,95 kr, 6 stk 100mg

vaginaltabletter koster 119,85 (9)

Man anbefaler, at vaginalt samleje undgås under behandlingen og at partnerbehandling initieres, hvis der

er kløe. Der bør endvidere ikke anvendes tampon eller andre vaginale produkter under behandlingen.

Canesten indeholder hjælpestoffer, der kan nedsætte effekten af kondom og sæddræbende creme ved

pessar (9).

3

Der er mulighed for flere forskellige behandlingsregimer. Der eksisterer ingen vejledninger fra DSAM til at

belyse, hvilken medicinsk behandling, der er bedst i forhold til at behandle symptomerne hurtigt og

effektivt samt om muligt nedsætte risikoen for tilbagevendende infektioner.

Vi ønsker at belyse, om der er større effekt af fluconazol behandling på akut infektion på kort og lang sigt

eller om behandlingen er ligeværdig med clotrimazol, således at fluconazol kan anbefales, da der er større

compliance og det er væsentlig billigere.

Vores formål er:

1) At undersøge om systemisk fluconazol sikrer en bedre behandlingseffekt af candida infektion frem

for lokal clotrimazol behandling? Behandlingseffekt definerer vi som hurtig symptomlindring,

fravær af symptomer og nedsat risiko for tilbagevendende infektion.

2) At udarbejde en klinisk vejledning til almen praksis.

Metode

Vi valgte et litteraturstudie. Vi foretog en artikelsøgning på PubMed i september 2011. Vi valgte MESH

søgeord ”Candidiasis, vulvovaginal” AND ”Fluconazole” AND ”Clotrimazole”. Denne søgning gav 18 hits,

som yderligere indsnævredes med følgende limits; Humans, Female, Clinical trial, Meta-analysis,

Randomized controlled trial, English, Danish, Norwegian, Swedish. Denne søgning gav 11 hits, hvoraf vi

udvalgte 6 artikler på baggrund af relevans ved at læse abstracts.

På Embase kombinerede vi søgeordene ”Vaginal candidiasis”, ”Clotrimazole”, ”Fluconazole” og ”Recurrent

infection”. Dette gav 49 hits, hvor vi udvalgte det første hit; ”European (IUSTI/WHO) guideline on

management og vaginal discharge, 2011”.

Desuden har vi ved google søgning: ”IRF candidiasis” fundet 9 resultater. Vi udvalgte: Rationel

Farmakoterapi nr. 5 2006: ”Behandling af gynækologiske infektioner”, IRF

På www.lægehåndbogen.dk har vi søgt på ”Candida vaginit” og under ” tilstande og sygdomme” fundet

information om Candida vaginit.

Priser er fundet på www.webapoteket.dk og www.promedicin.dk d. 15.11.2011

På www.canesten.dk har vi fundet oplysninger om, hvornår Canesten blev lanceret og hvornår det blev

håndkøbsmedicin.

www.e-dok.rm.dk ”Skejby” ,”gynækologisk afdeling”: Oplysninger om behandling af candida vaginitis.

Vi vil analysere de 6 udvalgte artikler (kliniske forsøg) og på den baggrund drage en konklusion som

forhåbentlig kan støtte os i udarbejdelsen af en klinisk vejledning til behandling af vaginal candidiasis i

almen praksis.

4

Resultater

Tabel 1

Artikel Type År Lande Behandlinger Størrelse, N Evalueres efter Medicinal industri

Andersen et al.

Multicenter,

enkelt-blindet

randomiseret

1989 Danmark,

Finland,

Frankrig,

Tyskland,

Norge,

Holland

Tablet fluconazol 150 mg po x 1

vs

Vaginaltablet clotrimazol 200 mg

x 1 i 3 dage

369 5-16 dage

27-62 dage

Pfizer, fase 3 studie

Pratak et al.

Enkelt-blindet

randomiseret

1995 Thailand Tablet Fluconazol 150 mg po x 1

vs. clotrimazol 100 mg vaginalt x

2 i 3 dage

110 1 uge

4 uger

Heusden et al.

Multicenter,

Comparativ,

enkelt-blindet

randomiseret

undersøgelse

1994 Holland Tablet fluconazol 150 mg po x 1

vs

Vaginaltablet clotrimazol 500 mg

x 1

741 1 uge

4 uger

Sobel et al. Multicenter,

enkelt-blindet

randomiseret

1995 USA Tablet Fluconazol 150 mg po x 1

vs. clotrimazol 100 mg vaginalt x

1 i 7 dage

429 14 dage

35 dage

Pfizer med i studiet

Mendling et al.

Enkelt-blindet

randomiseret

2003 Tyskland Tablet Fluconazol 150 mg po x 1

vs. vaginaltablet Clotrimazol 500

mg x 1 + 1% clotrimazolcreme vs

10 % vaginalcreme x 1 + 2 %

vaginalcreme.

(Vaginalcreme anvendes efter

behov)

679 14 dage

28 dage

56 dage

Coric et al. Randomiseret 2006 Kroatien Tablet fluconazol 150 mg po x 1

vs

Vaginaltablet clotrimazol 200 mg

x 1 i 3 dage

119 14 dage

5

Tabel 2

Bedring/ Helbredt

Ingen effekt

I alt P værdi Effekt Absolutte effekt-

differens

Hvor mange skal behandles for at

få 100 raske

Andersen

Kort tid, klinisk effekt

Fluconazol 171 1 172 99% 101

Clotrimazol 154 5 159 97% 103

I alt 325 6 331 0,12 2%

Kort tid, dyrknings-verificeret eradikation

Fluconazol 143 26 169 85% 117

Clotrimazol 131 30 161 81% 123

I alt 274 56 330 0,43 4%

Lang tid, klinisk effekt

Fluconazol 141 11 152 93% 107

Clotrimazol 113 22 135 84% 119

I alt 254 33 287 0,02 9%

Lang tid, dyrknings-verificeret eradikation

Fluconazol 115 45 160 72% 139

Clotrimazol 90 55 145 62% 161

I alt 205 100 305 0,07 10%

Pratak

Klinisk effekt 1 uge

Fluconazol 47 6 53 88,7% 113

Clotrimazol 45 5 50 90% 111

I alt 0,92 3%

4 uger

Fluconazol 37 16 53 69,8% 143

Clotrimazol 34 16 50 68% 147

I alt 0,99 2%

Dyrknings-verificeret eradikation 1 uge

Fluconazol 42 - 53 0,88 79,2% 126

Clotrimazol 40 - 50 80% 125

I alt 3%

4 uger

Fluconazol 32 - 53 60,4% 166

Clotrimazol 33 - 50 66% 152

I alt 0,70 2%

Heusden

Dyrknings-verificeret eradikation efter 7 dage

Fluconazol - - - 82% 121

Clotrimazol - - - 76% 131

I alt 6%

Dyrknings-verificeret eradikation efter 28 dage

Fluconazol - - - 75% 133

Clotrimazol - - - 72% 139

I alt 3%

6

Bedring/

Helbredt

Ingen

effekt

I alt P værdi Effekt Absolutte

effekt-

differens

Hvor mange skal

behandles for at

få 100 raske

Sobel

Klinisk effekt efter 14 dage

Fluconazol 172 10 182 94% 106

Clotrimazol 171 5 176 97% 103

I alt 0,307 -3%

Klinisk effekt efter 35 dage

Fluconazol 128 43 171 75% 133

Clotrimazol 123 42 165 75% 133

I alt 0,890 0%

Dyrknings-verificeret eradikation efter 14 dage

Fluconazol 140 42 182 77% 130

Clotrimazol 127 49 176 72% 139

I alt 0,332 5%

Dyrknings-verificeret eradikation 35 dage

Fluconazol 108 63 171 63% 159

Clotrimazol 94 71 165 57% 175

I alt 0,327 6%

Mendling

14 dage, klinisk og dyrknings-verificeret eradikation

Fluconazol 91 63 154 59% 169

Clotrimazol, 500 mg vaginaltablet 106 55 161 66% 152

Clotrimazol 10% vaginalcreme. 95 62 157 61% 164

I alt 472 -7%*

14 dage mikrobiologisk

Fluconazol 117 37 154 76% 132

Clotrimazol, 5oo mg 129 32 161 80,1% 125

Clotrimazol, 10%vaginalcreme 116 41 157 73,9% 135

I alt -4,1%*

28 dage dyrknings-verificeret eradikation

-

Fluconazol 118 36 154 76,3% 131

Clotrimazol, 500 mg 123 38 161 76,4% 131

Clotrimazol, 10 % vaginalcreme 112 45 157 71,3% 140

I alt -0,1%*

Coric

14 dage, dyrknings-verificeret eradikation

Fluconazol 44 16 60 73% 137 Clotrimazol 41 18 59 69% 145 I alt 4% 1 døgn, symptom-lindring Fluconazol 41 19 60 68% 147 Clotrimazol 9 50 59 15% 667 I alt 53%

*Der sammenlignes kun mellem Tablet fluconazol 150 mg og Vaginaltablet clotrimazol 500 mg.

Tabel 1 sammenligner de 6 udvalgte studiers design og metode. Tabel 2 fremlægger de sammenlignelige

resultater fra studierne. Kun Andersen et al., Pradak et al. og Sobel et al. har oplyst p-værdier. Ingen af

undersøgelserne har angivet sikkerhedsintervaller. For at gøre resultaterne sammenlignelige og

7

overskuelige har vi indført begrebet: Hvor mange skal behandles, for at vi får 100 raske ved en behandling.

Dette udregnes ved formlen: Antal behandlede/antal helbredte x 100.

Andersen et al. undersøger både den kliniske og den mikrobiologiske effekt de to behandlinger. De opstiller

som nulhypotese, at de to behandlinger er ligeværdige. Effekt defineres som klinisk bedring eller

helbredelse. Den mikrobiologiske effekt undersøges ved mikroskopi (wet smear: fund af hyfer og/eller

sporer) og dyrkning. Kun fuld eradikation regnes for mikrobiologisk effekt. I studiet angiver patienterne,

hvor hurtigt de oplever lindring og/eller helbredelse. Der undersøges også for bivirkninger ved

behandlingen.

Inklusionskriterierne er kvinder over 18 år med klassiske symptomer (mindst kløe og/eller brændende

fornemmelse) samt positivt wet smear. Eksklusionskriterierne er gravide, ammende, relevant associeret

sygdom, kendt nedsat lever- eller nyrefunktion, veneriske sygdomme: Chlamydia, trichomonas, nonspecifik

vaginit, anvendelse af anden antifungal medicin eller topiske præparater på vagina eller vulva eller kendt

allergi overfor azolindholdstofferne. Der er ingen restriktioner eller stillingtagen i forhold til coitus i

undersøgelsesperioden. 7,3 % af kvinderne har andre candida typer end albicans 16 i clotrimazolgruppen

og 11 i fluconazolgruppen).

Bortfaldet undervejs i undersøgelsen er undersøgt og falder ligeligt ud i begge behandlingsgrupper.

Resultaterne analyseres ved per protocol dvs. der analyseres på gruppen, der fuldfører behandlingen inkl.

follow-up. Dette er i modsætning til analyse ved intention to treat, hvor alle analyseres efter hvilken gruppe

de initialt placeres i, uanset om de falder bort undervejs.

Pratak et al sammenligner effektiviteten og sikkerheden ved anvendelse af de to behandlinger.

Effektiviteten vurderes igen ved klinisk og mikrobiologisk undersøgelse. Bivirkningerne opgøres ved første

follow up efter en uge.

Inklusionskriterierne er ambulante, ikke gravide kvinder med vulvovaginit og adhærerende hvidt udflåd

samt positivt wet smear og dyrkning. Eksklusionskriterierne er graviditet, diabetes, lever- og nyresygdom,

anvendelse af antibiotika op til 2 uger før inklusionstidspunktet . Ved coitus skal anvendes kondom. 10,9 %

af kvinderne har ikke Candida albicans, men anden mikrobiologisk årsag. Bortfaldet er lille og ens i de to

behandlingsgrupper. Analysen udføres ved intention to treat.

Heusden et. al vil undersøge, om der er forskel på effekten af de to behandlinger. De undersøger også, om

der er forskel på patientgrupperne i henholdsvis almen praksis og gynækologiske klinikker med hensyn til,

symptomer og effekt af behandlingerne. I modsætning til de øvrige studier undersøger dette studie, hvilken

administration patienterne foretrækker.

Inklusionskriterierne er kvinder mellem 18 og 65 år med vaginit symptomer og positiv dyrkning. Lægen

vurderer, om symptomerne giver mistanke om candidiasis vaginit. Eksklusionskriterierne er graviditet eller

amning, anden vaginal infektion, nylig anvendt antimycotisk behandling, nedsat lever- eller nyrefunktion og

kendt overfølsomhed for azoler. Ingen instruktioner vedr. coitus. Der er ikke oplysninger om forekomsten

af forskellige candida undertyper.

8

Undersøgelsen har en meget stor gruppe, der har kliniske symptomer men negativ dyrkning og derfor

udgår 156 kvinder tidligt i studiet. Denne gruppe medregnes ikke videre, hvilket de heller ikke gør i de

øvrige studier, hvis de har negativ dyrkning.

I løbet af undersøgelsen bortfalder 48 kvinder. Det oplyses, at de ikke kommer til follow up, der mangler

data eller protokollen er brudt. Det angives ikke, om der er lige fordeling i de to behandlingsgrupper. Der

analyseres ved per protocol.

Sobel et al. undersøger effekten af de to behandlinger samt bivirkninger. Lægen, der vurderer det kliniske

respons er blindet.

Inklusionskriterierne er symptomatisk vaginit, wetsmear og dyrkning. Symptomerne scores. Kvinder med

lav score ekskluderes. Eksklusisionskriterierne er behandling med systemiske antimycotiske midler indenfor

4 uger, topisk antimycotisk behandling indenfor 1 uge, diabetes, immunologiske sygdom, gravide,

ammende, påtænker graviditet, konkurrerende vaginal eller cervikal infektion (bl.a. gonorre, chlamydia og

trichomonas), noninfektiøs vaginit eller cervicit og abnormalt smear indenfor de sidste 12 måneder, vaginal

pH over 4,4, HIV eller symptomscore <4.

27 % af patienterne i fluconazolgruppen har bivirkninger, mens kun 18 % har i clotrimazolgruppen.

Bortfaldet i undersøgelsen sker mellem evalueringen efter 14 dage og evalueringen efter 35 dage. Det er

lige stort i begge grupper. Resultaterne efter 14 dage analyseres efter intention to treat men efter 35 dage

analyseres ved per protocol!

Mendling et al. sammenligner effektiviteten og toleransen af fluconazol og clotrimazol. Der er to regimer

indenfor clotrimazol behandlingen. Effekten måles ved henholdsvis dyrkning og ”overall effekt”; Defineret

som klinisk og dyrkningsverificeret effekt. Det er det eneste studie, der også vurderer effekten efter 8 uger.

De undersøger også om symptomlindringen indtræder tidligere ved en af behandlingsformerne på

baggrund af patient dagbøger.

Inklusionskriterierne er symptomatisk vaginit; Kløe skal være til stede endvidere brændende fornemmelse,

udflåd, dysuri, desuden objektive tegn i form af ødem, erytem, ekskoriation lokalt. Positiv dyrkning og

smear. Eksklusionskriterierne er Trichomonas og større brud på protokollen, som ikke specificeres

yderligere i artiklen. Der er ikke angivet flere eksklusionskriterier.

Bortfaldet er stort og ligeligt fordelt i alle grupper. Der er ikke lavet bortfaldsanalyse. Der er ikke oplyst, om

der er undersøgt for confoundere ved randomiseringen. Effektresultaterne er analyseret på baggrund af

per protokol.

Coric et al. undersøger behandlingseffekten ved tilbagevendende og sporadisk candida vaginit. Alle

patienterne angiver, hvilken behandling de foretrækker. Det fremgår ikke, om de svarer før eller efter

modtaget behandling.

Inklusionskriterierne er klinisk og dyrkningsverificeret candida vaginit. Det fremgår ikke, hvad de kliniske

symptomer er. Der er ikke oplyst nogen eksklusionskriterier. Der er ikke angivet noget bortfald.

9

Der er analyseret på det antal patienter, der er inkluderet. Resultaterne er analyseret ved intention to

treat.

Bivirkninger

Andersen, Pratak, Heusden og Sobel viser at i gruppen af fluconazolbehandling er der en øget risiko for

systemiske bivirkninger (kvalme, svimmelhed, gastrointestinale, hovedpine) og i clotrimazolgruppen er der

flere lokale bivirkninger (brænden, afskaldning, lugtgener, dysuri). Mendling viser en ligelig fordeling af

antal bivirkninger og hvorvidt disse er systemiske eller lokale.

Diskussion

Andersen et al: Styrken ved studiet er størrelsen og gennemsigtbarheden, at det er nemt at identificere

tallene gennem forløbet. Der er korrigeret for mange relevante confoundere i randomiseringen f.eks. alder,

overvægt, diabetes, præventionsmetode og tidligere vaginitis. Disse potentielle confoundere er ligeligt

fordelt indenfor randomiseringen.

I studiet overvejes, om den bedre kliniske effekt af fluconazol på længere sigt kan skyldes, at rektum er

reservoir for candida og dermed kun behandles ved den systemiske behandling. Det er dog ikke undersøgt

ved podning, hvilket kunne have været særdeles interessant og relevant.

En svaghed ved studiet er, at det er en del af et fase 3 studie sponsoreret af Pfizer, England, som

producerer fluconazol. Desuden er det analyseret ved per protokol, hvilket kan give et for effektfuldt

billede af medicinen til medicinalindustriens fordel. Der er ikke gjort direkte opmærksom på

interessekonflikten, hvilket kunne have gjort undersøgelsen endnu mere troværdig. Til gengæld ligger

resultaterne så tæt på hinanden, at det ikke skønnes at være et problem. I studiet defineres

tilbagevendende infektioner ikke som 4 episoder på 12 måneder, hvilket ellers er standarddefinitionen (6).

Det kan altså være en confounder i undersøgelsen, da vi ikke ved om der er flere, der opfylder

standarddefinitionen i den ene gruppe fremfor den anden. I denne undersøgelse har hele 75 % i begge

behandlingsgrupper tidligere haft vaginitis.

Pratak et al: Styrken ved dette studie er begrænset bortfald, henholdsvis 5,7 % i fluconazolgruppen og 4 % i

clotrimazolgruppen. Der er dog ikke lavet en bortfaldsanalyse. Der er klart definerede inklusions- og

eksklusionskriterier. Studiet udføres på en gynækologisk afdeling, hvor der kan være større ekspertise.

Analysen af resultaterne er lavet ved intention to treat, hvorved man ikke overestimerer effekten af

behandlingen.

Studiet har identificeret candida undertyper og fundet andre typer end C. albicans i 12 tilfælde. Disse er

ligeligt fordelt i de to grupper. Hvis der isoleret ses på C. glabrata, er der efter en uges behandling kun

mikrobiologisk eradikation hos 16,7 % i fluconazolgruppen og hele 50 % i clotrimazolgruppen. Dette dækker

over få absolutte tal, ligesom der ikke er angivet sikkerhedsintervaller, men det tyder på at flucoconazol har

dårligere effekt på C. glabrata end clotrimazol har.

10

Svagheder ved studiet er, at det ikke er så stort. Det er udført i Thailand, hvor baggrundsbefolkningen

muligvis ikke er sammenlignelig med den danske. Behandlingssvigtsgruppen, der defineres ved ingen effekt

efter 1 uge, udsættes for intervention med tablet ketokonazol 200 mg x 2 i 5 dage, der af dem antages at

være mere effektiv end de behandlinger, der indgår i undersøgelsen. Da behandlingssvigtsgruppen er lige

stor i begge behandlingsregimer, påvirker det ikke de to behandlingsregimer skævt, men generelt øger det

behandlingseffekten. Randomiseringen er kun undersøgt for én confounder; alder. Der kan således være

skævheder mellem de to behandlingsgrupper, som kan have betydning for resultaterne.

Heusden et al: Studiet er designet anderledes end de øvrige studier. Der differentieres mellem patienter i

almen praksis og patienter hos gynækologer. Studiet analyserer både forskellen i symptomer og

behandlingseffekt hos patienterne i almen praksis og gynækologiske patienter. Gynækologiske patienter

har svagere symptomer og dårligere effekt af begge behandlinger i forhold til patienter i almen praksis. De

gynækologiske patienter har haft infektionerne gennem længere tid og har oftest flere behandlingsforsøg

bag sig. Det er en meget interessant anskuelse af problemet, der muligvis kan give yderligere oplysninger

om behandlingseffekten af de behandlingsresistente og recidiverende infektioner i undergrupperne. Når

behandlingseffekten af henholdsvis fluconazol og clotrimazol gøres op, er der dog ikke skelnet mellem

undergrupperne.

Styrken ved dette studie er, at det er stort. Der er undersøgt for demografiske confoundere i

randomiseringen til behandlingsregimerne. Det er ikke nærmere specificeret og derfor uvist, om det

inkluderer forekomst af diabetes eller overvægt, som kan tænkes at skævvride resultaterne, hvis de er

ujævnt fordelt. Det er en svaghed ved studiet, at det analyseres ved per protokol, hvilket betyder, at der er

risiko for, at effekten af behandlingerne overvurderes. Idet der ikke oplyses om bortfaldet er lige stort i

begge behandlingsregimer, kan der være en skævhed, men hvilken vej den peger, kan ikke vurderes.

Sobel et al: Det er slående at 1. forfatteren til denne artikel er ansat ved både Pfizer og og Wayne State

University. Det fremgår ikke, hvor involveret Pfizer er i studiet, og det påvirker studiets integritet. Der er på

ingen måde redegjort for denne ikke ubetydelige interessekonflikt, hvilket umiddelbart stiller artiklen og

dermed undersøgelsen dårligt. Idet oplysningerne om de demografiske data i tabel 1 og i artiklen er

fejlbehæftede og svært gennemskuelige, er resultaterne mindre valide. Nogle af fejlene er muligvis

tastefejl, men man kan heller ikke med sikkerhed gennemskue tallene i artiklen. Der er ligeledes fejl i flere

tabeller. Det er bekymrende, at en ellers så citeret forfatter som Sobel er med til at udgive en så dårlig

artikel, hvilket stiller andre forskere i dårligt lys, når de har valgt at bruge ham i deres referencer. Det er

desuden påfaldende at analysestrategien ændres til per protocol undervejs. I nedenstående tabel udregner

vi resultaterne efter 35 dage ved intention to treat:

Bedring/helbredt Ingen effekt I alt Effekt

Intention to treat Effekt

Per protocol Klinisk

Fluconazol 128 54 182 70% 75%

Clotrimazol 123 53 176 70% 75%

Dyrkningsverificeret eradikation

Fluconazol 108 74 182 59% 63%

Clotrimazol 94 82 176 53% 57%

11

Ovenstående resultater viser, at der ved per protocol er en tilsyneladende større effekt af præparaterne.

Men da der i både fluconazol og clotrimazol gruppen er et frafald på 11 personer, giver det ikke en fordel til

det ene præparat. Der kan på grund af de fejl ikke konkluderes på resultaterne med sikkerhed. Vi har derfor

valgt ikke at anvende resultaterne i vores konklusion.

Mendling et al: En styrke ved studiet er, at det er stort. Den sidste follow up er efter 8 uger, hvilket er

senere end de øvrige studier og giver derfor oplysninger om langtidseffekten af behandlingen og recidiv af

infektion. Bivirkningerne er analyseret ved intention to treat, hvilket er en styrke. Til gengæld er effekten af

behandlingerne analyseret ved per protocol, hvilket kan skævvride resultaterne. Endnu en svaghed er, at

der ikke er oplyst præcise eksklusionskriterier, ej heller lavet stratificering af confoundere til kontrol af

randomiseringen.

Det er påfaldende, at den kliniske effekt ikke oplyses, men kun oplyses som en overall effekt. Det er uvist,

hvad rationalet bag dette er.

Coric et al: Det er en lille undersøgelse, der ikke er blindet. Der er ingen oplysninger om confounding,

bortfald og eksklusionskriterier. Det er således svært at generalisere resultaterne til klinisk hverdag. Det er

en styrke, at resultaterne er analyseret ved intention to treat. Det er interessant, at de har undersøgt hvor

hurtig symptomlindring indtræder ved de to behandlingsregimer. Det er den nyeste af vores undersøgelser.

Sammenholdt

Præparaterne, vi sammenligner, har begge en høj succesrate ved sporadisk candida vaginit. Idet candida er

saprofytært forekommende, er der en markant recidivtendens, og alle undersøgelserne viser dalende

effekt over tid. En uundgåelig problematik undersøgelserne støder ind i, er derfor behandlingen af de

recidiverende infektioner og undgåelse af disse. Det er fortsat uafklaret om rektum spilller en rolle som

reservoir for candida, hvorfra man kan reinficeres. Ligeledes er det uafklaret om kvinderne med

recidiverende infektioner adskiller sig eksempelvis i forhold til seksuel levevis, påklædning, brug af

hygiejnebind eller tampon og på områder, vi ikke er vidende om. I undersøgelserne er der ikke skelnet

mellem akut og recidiverende infektioner ved inklusionen. Der er dog undersøgt, om der er en ligelig

fordeling af recidiverende infektion i de to behandlingsgrupper. I Heusden et al. har patienterne i

gynækologisk regi en hyppigere forekomst af recidiverende infektioner og dårligere behandlingsrespons.

Det er desværre ikke angivet om der er forskel på effekten af fluconazol og clotrimazol i denne gruppe. Ud

fra undersøgelserne kan vi ikke konkludere hvilken af de to behandlinger er mest optimal ved recidiverende

infektioner, men på baggrund af muligheden for reservoir funktion i rektum, hælder vi til

fluconazolbehandling. Der er forskellig opfølgningstid i studierne. Ingen af studierne har opfølgning over 8

uger. Det er således ikke muligt at konkludere noget om virkningen på tilbagevendende infektioner.

Overordnet set er studierne gode og de er alle randomiserede. Fraset et studie er de også enkelt blindede.

Behandlingen tolereres godt og der er generelt et lille bortfald.

Andersen et al. konkluderer, at der er større effekt af fluconazol behandling fremfor clotrimazol behandling

på lang sigt. Coric påviser en signifikant hurtigere symptomlindring indenfor et døgn ved

fluconazolbehandling. Disse er de eneste studier, hvor der er statistisk signifikant forskel mellem

behandlingerne. Det er også de eneste to studier, der er direkte sammenlignelige, da de bruger den samme

dosis clotrimazol. Begge studier falder ud til fluconazols fordel. Andersen et al. studiet er stort og

12

veltilrettelagt men er sponsoreret af Pfizer (fase 3 studie). Coric’s studie er mindre velbeskrevet i den korte

artikel, så kvaliteten vurderes ikke høj.

Mendling et al. og Pratak et al. viser større effekt af clotrimazol fremfor fluconazol , men resultaterne er

ikke signifikante. Heusden et al. tyder på bedre effekt af fluconazol men heller ikke signifikant.

Undersøgelserne er analyseret ved enten intention to treat eller per protocol. Den stærkeste analyse form

er intention to treat, hvor man fastholder randomiseringen, der fordeler confoundere ligeligt. Svagheden

ved det er, at effekten fortyndes, hvilket i vores tilfælde vil sige at ikke alle kvinder får follow up, f.eks at de

ikke ønsker at deltage efter behandling eller at de søger hjælp andre steder og derved bryder protokollen.

Ved per protocol analyseres der kun på dem, der fuldfører behandlingen og follow up. Denne gruppe er

ikke identisk med den randomiserede start gruppe og der kan derfor være ubekendte confoundere her.

Resultaterne er sammenlignelige, idet de fleste undersøgelser analyseres efter 1 og 2 uger. Mendling

adskiller sig dog ved at analysere effekten efter 8 uger. Samtlige artikler sammenholder fluconazol 150 mg

mod clotrimazol i varierende dosis. Dette tyder på manglende konsensus angående optimal behandling

med clotrimazol. Herudover er clotrimazol et håndkøbsmedikament (canesten), som derfor slører

udbredelsen af infektionen.

I flere af undersøgelserne er der restriktioner i forhold til samleje; Enten skal det undgås eller også skal

kondom anvendes under hensynstagen til nedsat præventiv effekt ved canesten anvendelse. Om dette har

nogen betydning er tvivlsomt, da den gældende viden på området fortæller, at partnersmitte er meget

sjældent. Af større betydning har nok ubalance i kvindens vaginale miljø.

Undersøgelserne peger i retning af få og harmløse bivirkninger. Ofte er alvorlige bivirkninger dog sjældne

og da studierne kun rummer i alt 2.447 personer, er det ikke sikkert at en alvorlig, sjælden bivirkning

(1:10.000) vil forekomme. På baggrund af bivirkningsopgørelsen kan vi derfor ikke anbefale én behandling

fremfor en anden.

Perspektivering

Når man sammenligner patienttilfredshed, behandlingsresultaterne og pris vil vi anbefale tablet fluconazol

150 mg x 1 som 1. valg. Vi antager desuden, at der er en bedre compliance ved denne behandling, da den

kun administreres én gang og patienten undgår generende lokalbehandling. Ved en systemisk behandling

eradikeres også eventuelt forekommende candida i rektum. Det kunne være interessant at undersøge om

Candida forekommer i rektum og om det har betydning for behandlingen og effekten heraf. Det kan

diskuteres om compliance bliver for høj, således at fluconazol bliver det lette valg for både patient og læge

og om der derfor sker overbehandling og øget resistensudvikling. Det er således vigtigt at stille den rigtige

diagnose, hvilket gøres ved at klarlægge patientens symptomer, objektive fund ved inspektion og

mikroskopi af wet smear.

Behandlingsvejledningen er udarbejdet på baggrund af vores studie, IRF’s behandlingsvejledning (4), WHO’s

guideline (5), oplysninger fra www.lægehåndbogen.dk (6) og instruks fra gynækologisk afdeling, Aarhus

Universitetshospital Skejby (11).

13

Behandlingsvejledningforvaginalcandidiasis

ICPC: X72

Definition: Vaginal infektion forårsaget af candida albicans (90%), som er saprofytært

forekommende. Øvrige vaginoser er candida glabrata og candida tropicalis.

Recidiverende candidavaginit (reaktivering) defineres som mindst 4 tilfælde

per år.

Diagnose: Kliniske symptomer; Kløe og svie. Vulnerable slimhinder og eventuelt dysuri.

Sekretet er oftest hvidligt og grynet. Ingen lugt. Mikroskopi af wet smear med

10-20% KOH; Pseudohyfer og sporer. Ved behandlingsresistente /

recidiverende infektioner: Dyrkning i Stuarts transportmedium.

Udredning: Forhold, der disponerer til candida vaginit: Ph-øgning i vagina, antibiotika,

steroid- eller immunosuppressiv behandling, diabetes mellitus,

hormonændring, postkoitalt, mekanisk og kemisk irritation. Særdeles sjældent

med partnersmitte (candidabalanoposthitis).

Behandling,

-sporadisk: 1. Tablet fluconazol 150 mg som engangsordination (ikke til gravide).

2. Lokalbehandling med clotrimazol (Canesten), eksempelvis vagitorium

clotrimazol 500 mg som engangsordination ved sengetid eventuelt

kombineret med creme x 2-3 dagligt i 1-2 uger efter symptomfrihed.

3.Tablet itraconazol (Sporanox) 200 mg x 2 i et døgn eller 200 mg x 1 i 3 døgn.

-recidiverende/

Behandlingsresistent: 1. Tablet fluconazol 150 mg månedligt i minimum 6 måneder, postmenstruelt.

2. Tablet itraconazol (Sporanox) 200 mg x 2 i et døgn eller 200 mg dagligt i 3

døgn efterfulgt af 200 mg på 5. og 6. cyklusdag minimum 6 måneder. Dette er

første valg ved candida glabrata.

Lactobaccillus har ingen dokumenteret effekt i behandlingen af candida

vaginitis.

Mål: At eliminere infektionen og generne.

14

Referencer

1. Mendling, W, Krauss, C og Fladung, B. A clinical multicenter study comparing efficacy and tolerability of

topical combination therapy with clotrimazole (Canesten, two formats) with oral single dose fluconazole

(Diflucan) in vulvovaginal mycoses. Mycoses, Blackwell publishing Ltd. 47(3-4): 136-42, 2004.

2. Sobel, Jack D., et al., et al. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical

therapy of Candida vaginitis. Am J Obstet Gynecol. 1995.

3. Davis, J. Delrene og Harper, Amy L. www.aafp.org/afp. [Online] 2011. [Citeret: 07.. September 2011.]

4. Behandling af gynækologiske infektioner. Grinsted, Per og Poulsen, Erik Fangel. 5, s.l. : Institut for

rationel farmakoterapi, 2006.

5. Sherrard, J, et al., et al. European (IUSTI/WHO) guideline on the management of vaginal discharge, 2011.

International Journal og STD og AIDS. 22, 2011.

6. Nilas, Lisbeth, et al., et al. Candida vaginit. www.laegehaandbogen.dk. [Online] [Citeret: 2011.

September 2011.]

7. Heusden, Arne M. van, et al., et al. A randomized, comparative study of a single oral dose of fluconazole

versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal cadidosis among general

practitioners and gynaecologists. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology

55. 1994, 123-127.

8. Andersen, G. M., et al., et al. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal

clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 96, 226-

232, 1989.

9. www.pro.medicin.dk. [Online] [Citeret: 15.. November 2011.]

10. webapoteket. [Online] [Citeret: 15.. November 2011.]

11. Helmig, Rikke Bek. http://e-dok.rm.dk/e-

dok\e_702633.nsf/SoegeView/3D6E3C9B638113CEC12576860049F5EC. www.e-dok.rm.dk. [Online] 2004.

[Citeret: 23.. November 2011.]

12. Coric, M., Barisic, D. og Lovric, H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in the treatment of sporadic

and recurrent vulvovaginal candidiasis. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2006, s. 171-

172.