Stabilisator suasana hati lithium dan valproat asam (VPA) terutama digunakan untuk mengobati gangguan bipolar (BD), penyakit mental yang umum, berat, dan kronis yang mempengaruhi sekitar 1% -3% dari populasi dan merupakan salah satu penyebab utama kecacatan di seluruh dunia (untuk review, lihat Goodwin dan Jamison, 2007). Namun, mengumpulkan bukti-bukti menunjukkan bahwa agen ini juga menjanjikan untuk mengobati neurologis dan / atau penyakit neurodegenerative melalui mekanisme yang beragam aksi mereka. Untuk memberikan gambaran yang jelas dan komprehensif tentang mekanisme yang mungkin mendasari efek menguntungkan dari lithium dan VPA, ulasan ini berfokus pada dua sasaran utama: glikogen sintase kinase-3 (GSK-3) untuk lithium dan histone deacetylases (HDAC) untuk VPA. Di sini, kami mengusulkan bahwa GSK-3 dan inhibisi HDAC sangat penting untuk memfasilitasi mekanisme molekuler banyak yang bisa dieksploitasi untuk digunakan terapi. Kami mengantisipasi bahwa terapi baru akan muncul dari karakteristik mekanisme yang digunakan oleh lithium dan VPA baik sebagai monoterapi atau kombinasi; keduanya akan dipertimbangkan dengan sangat rinci dalam review ini.

Meskipun lithium dan VPA telah lama digunakan untuk mengobati BD, mekanisme yang mendasari efek terapi mereka tetap sulit dipahami. Selain itu, ada kemungkinan bahwa interaksi banyak berbeda genetik, epigenetik, dan faktor lingkungan berkontribusi terhadap gangguan mood yang kompleks dan heterogen ini. Meskipun etiologi BD masih kurang dipahami, diyakini melibatkan beberapa faktor, termasuk disregulasi jalur sinyal dan ekspresi gen, hilangnya plastisitas sinaptik, penurunan ketahanan seluler, kepadatan sel otak berkurang, dan kelainan pada struktur dan fungsi neuroanatomical. Lithium bisa menetralkan beberapa defisit tersebut melalui efek neurotropik tersebut; misalnya, telah terbukti mempengaruhi otak diturunkan faktor neurotropik (BDNF) tingkat pada individu dengan BD (Suwalska et al, 2010;.. de Sousa et al, 2011). Selain itu, pengobatan lithium telah terbukti meningkatkan volume materi abu-abu pada pasien dengan BD di seluruh otak, korteks, hipokampus, dan cingulate anterior (Sassi et al, 2002;. Bearden et al, 2007, 2008;.. Moore et al, 2000b, 2009). Lithium juga meningkatkan volume otak dalam struktur limbik, seperti hippocampus (Yucel et al., 2007, 2008), yang terlibat dalam regulasi emosional. Pasien yang tidak diobati dengan BD menunjukkan penurunan volume cingulate anterior kiri dibandingkan dengan baik subyek kontrol sehat atau pasien lithium-diobati (Sassi et al., 2004). N-asetil-aspartat (NAA), penanda diduga untuk kelangsungan hidup saraf dan fungsi, juga dilaporkan meningkat pada otak pasien dengan BD setelah pengobatan lithium (Moore et al, 2000a;. Hajek et al, 2012.). Yang menarik, peningkatan volume materi abu-abu ditemukan pada pasien dengan BD yang menanggapi secara klinis untuk lithium, menunjukkan peran terapi untuk efek neurotropik ini di respons klinis terhadap lithium (Moore et al, 2009;. Lyoo et al, 2010.). Secara kolektif, bukti tidak langsung ini menunjukkan bahwa lithium menambah mekanisme neurotropik dalam penyelidikan BD dan waran lebih lanjut dalam penyakit otak lainnya.

Ulasan ini membahas berbagai mekanisme yang digunakan oleh lithium dan VPA yang mungkin efektif dalam mengobati sistem saraf pusat (SSP) gangguan lain. Kami meneliti mekanisme penyakit neurologis terlibat dalam stroke, cedera otak traumatis (TBI), penyakit Huntington (HD), penyakit Alzheimer (AD), amyotrophic lateral yang sclerosis (ALS), dan X Syndrome Fragile (FXS). Secara khusus, bukti praklinis mekanisme yang digunakan oleh stabilisator suasana hati ini untuk menggagalkan proses penyakit dan mencapai efek yang menguntungkan akan disajikan. Ini termasuk neurotrophism, pelindung saraf, stres oksidatif, kontrol kualitas protein, anti-inflamasi, batang migrasi sel, renovasi neurovaskular, penghalang darah-otak (BBB) integritas, dan microRNA (Mirna) regulasi. Ada persamaan dan perbedaan dalam proses biologis dipengaruhi oleh lithium dan VPA (Gupta et al., 2012). Kedua lithium dan VPA memiliki beberapa target selain GSK-3 dan HDAC; Namun, itu berada di luar lingkup tinjauan ini untuk mempertimbangkan semua ini. Pembaca yang tertarik disebut beberapa ulasan yang sangat baik menggambarkan target tambahan (Jope 2003, 2011; Gould dan Manji, 2005;. Zarate et al, 2006; Hunsberger et al, 2009;. Chiu dan Chuang, 2010;. Quiroz et al, 2010).

A. Lithium dan GSK-3 Selama lebih dari setengah abad, monovalen kation litium telah menjadi obat utama yang digunakan untuk mengobati BD. Hal ini efektif terhadap mania akut, profilaksis untuk berulang episode manik dan depresi, dan mengurangi risiko bunuh diri (Geddes et al, 2004;.. Cipriani et al, 2005; Ohgami et al, 2009.). Hal ini juga dapat meningkatkan efektivitas antidepresan yang umum digunakan untuk pengobatan depresi besar (MDD) (Crossley dan Bauer, 2007). Pada konsentrasi serum terapeutik (0,6-1,2 mM), lithium diketahui menghambat sekelompok phosphomonoesterases pada mamalia, termasuk inositol polifosfat 1-fosfatase, inositol monofosfat fosfatase, fruktosa 1,6-bisphosphatase, dan bifosfat nucleotidase, selain metabolisme phosphoglucomutase enzim dan GSK-3. Efektor Hilir, seperti adenilat siklase, kaskade phosphoinositol, dan metabolisme asam arakidonat, juga dipengaruhi oleh perlakuan lithium (untuk review, lihat Quiroz et al, 2004;. Gould et al, 2004c;. Rao dan Rapoport, 2009) . Meskipun efek menstabilkan suasana hati lithium dapat hasil dari menghambat enzim ini, protein multifaset GSK-3 diyakini menjadi fasilitator utama suasana hati menstabilkan dan saraf efek lithium, karena dari array yang fungsi seluler dan fisiologis (Gambar 1). .

Gambar. 1.

Sebuah ilustrasi skematis dari hipotesis sentral tindakan molekul suasana hati stabilisator lithium dan VPA. Melalui penghambatan GSK-3 dan HDAC, masing-masing, lithium dan VPA yang diduga mengatur transkripsi dan ekspresi faktor kritis terlibat dalam saraf, neurotropik, anti-inflamasi, neurogenik dan angiogenik, mood-menstabilkan, antidepresan seperti, dan anxiolytic efek, selain mengatur migrasi sel induk dan miRNAs. Mekanisme yang mendasari tindakan ini telah dijelaskan oleh kedua in vitro dan in vivo pengaturan eksperimental dan dibahas dalam review ini. Garis dengan panah padat merupakan koneksi stimulasi; baris dengan ujung pipih merupakan koneksi penghambatan. Garis putus-putus merupakan jalur dengan aktivitas berkurang sebagai akibat dari terapi obat.

GSK-3 adalah evolusi dilestarikan, di mana-mana serin-treonin kinase yang terdiri dari dan isoform (untuk review, lihat Chiu dan Chuang, 2010). GSK-3 disfungsi telah dikaitkan dengan patofisiologi gangguan mood, skizofrenia, AD, diabetes, dan lain-lain (terakhir di Meijer et al, 2004;. Huang dan Klein, 2006; Jope et al, 2007;. Chiu dan Chuang 2010 ; Li dan Jope, 2010). Dalam model tikus, penghambatan farmakologis atau gen KO / knockdown dari GSK-3 menirukan antidepresan lithium dan efek anti-manik (Kaidanovich-Beilin et al, 2004, 2009;.. O'Brien et al, 2004;. Gould et al, 2004b; Rosa et al, 2008;. Jope, 2011; Omata et al, 2011).. Meskipun data klinis terbatas, beberapa bukti dari studi genetik dan postmortem mendukung peran GSK-3 di gangguan mood (untuk review, lihat Jope, 2011). Misalnya, peningkatan GSK-3 Kegiatan ditemukan pada post mortem sampel dari individu dengan MDD (Karege et al., 2007, 2011), sedangkan serin-fosforilasi GSK-3 dalam sel mononuklear darah perifer diidentifikasi diusut dengan penyakit dan meningkat setelah terapi (Li et al., 2007, 2010b).

Lithium menghambat GSK-3 dengan berikatan langsung pada magnesium-sensitif situs enzim (Klein dan Melton, 1996; Stambolic et al, 1996.) Dan secara tidak langsung dengan meningkatkan fosforilasi kinase ini pada residu serin spesifik. The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / Akt ditemukan memediasi efek penghambatan langsung lithium pada enzim ini dengan meninggikan fosforilasi GSK-3 di Ser21 (Chalecka-Franaszek dan Chuang, 1999), memberikan bukti pertama bahwa lithium tidak langsung menghambat GSK-3 melalui peningkatan fosforilasi. Selain itu, aktivitas GSK-3 juga dapat diatur secara negatif oleh fosforilasi nya di Ser9 (Jope, 2003). Sampai saat ini, beberapa mekanisme telah diidentifikasi yang berkontribusi terhadap GSK-3 fosforilasi, termasuk 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) aktivasi -tergantung protein kinase A (PKA) (Jope, 1999); aktivasi tergantung PI3K protein kinase C (PKC) (Kirshenboim et al, 2004.); dan penghambatan disempurnakan protein fosfatase-l melalui aksi inhibitor-2 kompleks, yang mengatur auto-GSK-3 (Zhang et al., 2003). Sebuah studi tikus lebih lanjut menunjukkan bahwa lithium meningkatkan fosforilasi serin dari GSK-3 dengan mengganggu pembentukan -Arrestin 2 / protein fosfatase 2A / Akt kompleks yang dephosphorylated dan tidak aktif Akt (Beaulieu et al., 2008). Karena analisis lengkap neurobiologi tindakan GSK-3 adalah di luar lingkup dari tinjauan saat ini, kami merujuk pembaca tertarik untuk beberapa ulasan yang sangat baik pada subjek (Jope 2003, 2011; Meijer et al, 2004;. Rowe dan Chuang, 2004; Huang dan Klein, 2006; Jope dan Roh, 2006;. Rowe et al, 2007; Chiu dan Chuang, 2010; Li dan Jope, 2010).

B. VPA dan HDAC Beberapa anti-convulsants-VPA, carbamazepine, dan lamotrigin-juga efektif dalam mengobati BD (Yatham, 2004). Mirip dengan lithium, VPA memiliki efek anti-manik yang kuat, tetapi kurang efektif terhadap episode depresi. Ia telah mengemukakan bahwa khasiat VPA dalam hasil BD dari peningkatan asam -aminobutyric (GABA) neurotransmisi dan menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme GABA, seperti suksinat dehidrogenase semialdehid, suksinat reduktase semialdehid, dan GABA transaminase (untuk review, lihat Gould et al., 2004c). Selain itu, aksi anti-kejang VPA diperkirakan dimediasi oleh efek penghambatan pada saluran natrium pada frekuensi tinggi (terakhir di Macdonald dan Kelly, 1995). VPA juga menghambat HDAC di tingkat serum terapeutik (0,4-0,8 mM) (Gbr. 1).

Protein histon mengatur DNA ke dalam nukleosom, yang merupakan struktur berulang secara teratur kromatin. Organisasi ini diperlukan untuk kemasan efisien dalam jumlah besar DNA genom eukariotik. Dalam proses deasetilasi, HDAC menghapus kelompok asetil biaya-menetralkan dari residu lisin pada ekor histon dan mendukung lebih transcriptionally aktif kromatin konformasi. Sebaliknya, histone acetyltransferases (topi) meningkatkan asetilasi dan mendukung lebih transcriptionally aktif kromatin konformasi. Oleh karena itu, VPA menghambat HDAC untuk mempromosikan struktur kromatin lebih transcriptionally aktif.

HDAC jatuh ke setidaknya dua kelas utama: kelas I berisi isoform 1-3 dan 8, dan kelas II berisi isoform 4-7 dan 9-10 (Chuang et al, 2009.). Pada tingkat klinis yang relevan, VPA secara efektif menghambat HDAC,, sehingga berharga untuk penyelidikan peran terapi remodelling kromatin pada gangguan SSP (Gottlicher et al, 2001. Phiel et al, 2001.). VPA dan analognya menghambat aktivitas HDAC isoform dari kedua kelas, meskipun tampaknya tidak mempengaruhi HDAC6 dan 10 isoform yang tergolong kelas IIb (Gurvich et al., 2004). VPA secara signifikan menghambat kelas I dan, pada tingkat lebih rendah, kelas II HDAC (Gottlicher et al., 2001). Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa penghambatan VPA ini kelas II HDAC mungkin disebabkan oleh kegiatan kontaminasi dari kelas I HDAC (Fass et al., 2010). Studi tambahan diperlukan untuk memperjelas masalah ini. Kontrol epigenetik gen melalui modifikasi histon dan renovasi resultan kromatin telah terbukti sangat mempengaruhi perkembangan, plastisitas sinaptik, belajar, memori, penyalahgunaan narkoba, alkohol, ritme sirkadian, dan efektivitas antidepresan (Abel dan Zukin, 2008; McClung dan Nestler, 2008;. Chuang et al, 2009).