HEMOSTAZA 1+2 FMAM 2012

Hemostaza fiziologică

Este un mecanism de apărare locală, declanşat de apariţia unei leziuni vasculare, cu rol în oprirea sângerării la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrino-plachetar insolubil (tromb).

Fibrinoliza fiziologicaReprezintă procesul de liză a dopului de fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine, după repararea leziunii vasculare.

HEMOSTAZA FIBRINOLIZA

Un eveniment patologic survenit la nivelul unuia dintre aceste procese poate duce la aparitia unei stări de hipocoagulabilitate (hemoragie) sau hipercoagulabilitate (tromboză).

Hemostaza fiziologica:1.Timp vasculo-plachetar = hemostaza primară;

2.Timpul plasmatic sau cascada coagulării = hemostaza secundară;

Hemostaza primară cuprinde:

1. modificările hemodinamice locale;2. aderarea plachetară la colagen subendotelial expus;3. agregarea trombocitelor aderate;4. metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate.

Hemostaza primarăModificările hemodinamice locale:

Vasoconstricţia activă a vasului lezat declanşată de factorul mecanic si menţinută de mediatorii eliberaţi din trombocitele activate (serotonină, tromboxan A2, adrenalină etc.).

Vasodilataţia vaselor colaterale.

Aderarea plachetară: Proces pasiv de ataşare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura peretelui vascular.

Se realizează prin formarea de punţi între membrana plachetară (prin receptorii gp Ia/IIa și gp VI) şi fibrele de colagen.

Aceste punți sunt stabilizate de legăturile dintre Factorul von Willebrand (FvW), care se leaga pasiv de colagen și receptorii trombocitari - gp Ib-IX.

Activarea trombocitară:

Fixarea FvW la receptorul gp-Ib/IX determină modificări conformaţionale ale receptorului ce stimulează proteine-semnal intracitoplasmatice, care activează enzimele plachetare (fosfolipaza A2 – PLA2 şi fosfolipaza C - PLC).

PLA2 activată mediază sinteza de tromboxan A2 (TxA2).

Activarea trombocitară

TxA2 mobilizează calciul din depozitele intraplachetare și activează proteinkinaza C (PKC).

PLC activează cascada fosfatidilinozitolilor, cu formarea de inozitol trifosfat (IP3) şi diacil-glicerol (DAG).

IP3 determină mobilizarea Ca din granulele dense intracitoplasmatice.

DAG activează PKC

Consecintele activării trombocitare

Creşterea concentraţiei Ca intracitoplasmatic activează trombostenina (proteină contractilă) =>

a) Eliberarea unor mediatori cu rol în hemostaza primară și secundară (factorul plachetar - FP 3);

b) emiterea de pseudopode.

Activarea PKC determină activarea receptorilor trombocitari specifici (GPIIb/IIIa) implicaţi în agregare.

Agregarea plachetară a trombocitelor aderate:

Stabilirea de legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine, care au aderat la fibrele de colagen.

Legăturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate şi activate) şi a moleculelor de fibrinogen.

Este un proces activ - Energia provine din activarea trombocitelor aderate.

Receptorii specifici agregării plachetare

GPIIb/IIIa sunt receptori exprimaţi pe membrana plachetară.

gpIIb fosforilată în segmentul intracitoplasmatic de către PKC, suferă modificări conformaţionale ce se transmit gpIIIa.

gpIIIa de la nivelul unui pseudopod devine aptă să fixeze un capăt al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formează, astfel, punţi de fibrinogen între pseudopode vecine.

Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate:

Inductorul acestui proces este trombina.

Trombina se formează pe:

calea extrinsecă a coagulării activată de către tromboplastina tisulară (eliberată din celulele endoteliale lezate)

calea intrinsecă a coagulării declanșată prin activarea factorului plasmatic XI la contactul cu gpIX.

Efectele trombinei

Trombina se fixează pe receptori trombocitari specifici (gpV) şi exercită următoarele efecte:

1. transformă fibrinogenul în fibrină, cu apariţia unor punţi insolubile între trombocitele agregate;

2. creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru sodiu (Na) → efect osmotic (atragerea apei în celulă) → hiperhidratare celulară prin care se desfiinţează spaţiile goale dintre pseudopode → dopul plachetar devine mai hemostatic.

Efectele trombinei

Dopul plachetar rezultat în urma evenimentelor hemostazei primare opreşte sângerarea doar cât durează fenomenul de vasoconstricţie.

Ancorarea dopului plachetar este consolidată odată cu apariţia reţelei de fibrină rezultată din procesul de coagulare (hemostaza secundară).

RETEAUA DE FIBRINA

Tulburări ale hemostazei primare:

Afecțiuni congenitale sau dobândite ale țesutului vascular = vasculopatii;

Afecțiuni congenitale sau dobândite ale numărului de trombocite = trombocitopenii;

Afecțiuni congenitale sau dobândite ale funcției trombocitare = trombopatii;

Afecțiuni ale factorilor coagulării implicați în hemostaza primară (exp. FvW)

Tulburări ale hemostazei primare

În funcție de severitatea afectării hemostazei, clinic pacientul prezintă tendința la hemoragii prelungite după traumatisme și hemoragii spontane muco-cutanate (peteșii, echimoze, epistaxis, mucoasă urogenitală, mucoasă gastrointestinală).

Vasculopatii

Vasculopatii dobândite – exemple:

- Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)- Purpura senilă

Vasculopatii ereditare – exemple:

-Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)- Sindromul Ehlers Danlos

PURPURA ANAFILACTICĂ

Apare mai frecvent la copii sau tineri în contextul unor infecţii cu Streptococ beta-hemolitic (responsabil pentru angină, reumatism articular acut)

Clinic: febră, purpură, dureri articulare, dureri abdominale, insuficienţe de organ

Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante - CIC


CIC sunt formate din Antigen streptococic și Anticorpi tip IgG, în condiţiile unui exces de antigen.

CIC au dimensiuni mici si pot extravaza prin joncțiunile inter-endoteliale de la nivelul peretelui capilar în care există condiţii hemodinamice particulare – vase cu bifurcații sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (la nivel renal).


Depozitarea CIC în spaţiul perivascular activează local cascada complementului, cu aparitia unei reacţii inflamatorii.

Formarea anafilatoxinelor (fractiunile C3a, C5a ale complementului) determină:

- degranularea mastocitelor situate perivascular şi eliberarea de histamină care crește permeabilitatea vasculară, produce vasodilataţie => favorizează apariția edemului local;


Anafilatoxinele (C3a, C5a) stimulează chemotactismul, atrăgând în focar celulele proinflamatorii (Leucocite neutrofile, eozinofile si bazofile).

Celulele proinflamatorii eliberează enzime proteolitice şi radicali liberi de oxigen cu efect distructiv asupra endoteliilor, producând leziuni hemoragice (purpură la nivel tegumentar), cât şi asupra celulelor parenchimatoase (pot apărea necroze care să explice insuficienţele de organ).


În caz de evoluţie severă, o inflamaţie importantă la nivel glomerular poate determina insuficiența renală acută.

În condiţiile unor leziuni endoteliale întinse, pot apărea microtrombi plachetari.

Microtrombii realizează obstrucţii, până la apariţia de micronecroze ce pot explica insuficienţa de organ.

PURPURA SENILĂ

Procesele degnerative cu caracter generalizat afectează şi structura colagenică a peretelui vascular, cu posibilitatea apariţiei sindromului purpuric la pacienţii vârstnici.

TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂboala Rendu-Osler

= Defect de angiogeneză a vaselor mici, cu caracter generalizat (mai ales a venulelor), cu transmitere ereditară autozomal dominantă.

Vasele mici prezintă leziuni segmentare (din loc în loc).

Boala se caracterizează prin absenţa fibrelor de colagen din structura tunicii musculare şi conjunctive la nivelul anumitor zone.

TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ boala Rendu-Osler

În zonele respective, pereţii vasculari sunt subţiri, formaţi aproape exclusiv din endoteliu şi prezintă mici ectazii (dilataţii) care se rup uşor, la cele mai mici eforturi (de exemplu, tuse).

Hemostaza primara este afecta prin:

1.Defect de aderare trombocitara – din cauza lipsei colagenului vascular

2.Lipsa vasoconstrictiei reflexe – din cauza lipsei fibrelor musculare netede

SINDROMUL Ehlers Danlos

Transmitere ereditară autosomal dominantă; caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ.

Clinic se caracterizează prin:

-hipermobilitate articulară datorată unei hiperlaxităţi ligamentare;

-hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate mari;


-manifestări hemoragice de o gravitate deosebită datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru mare.

Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 şi tipul 6 evoluează cu vasculopatie.


Tipul 4 - deficit major în sinteza colagenului de tip III care intră în structura peretelui arcului aortic şi a peretelui intestinal.

Clinic: - anevrisme aortice - pot determina hemoragii de o gravitate extremă;

- rupturi intestinale, cu apariţia hemoragiilor intestinale şi a peritonitelor.


Tipul 6 - absenţa congenitală a lizil-hidroxilazei, o enzimă cu rol în formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FvW.

La acești pacienți apare un defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen.

Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin hemoragii musculare.

TROMBOPATIILE

Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional;

Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil (poate fi normal, scăzut sau crescut);

TROMBOPATII- tipuri

Trombopatii ereditare - exemple

- Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)

- Trombastenia Glanzman

Trombopatii dobândite - exemple

-Trombopatiile din insuficienţa renală cronică- Trombopatiile din boli autoimune- Trombopatiile medicamentoase

SINDROMUL BERNARD SOULIER

Afecțiune cu transmitere autozomal recesivă.

Deficit de gp Ib, gp IX, trombostenină, gp V.

Trombocitele au dimensiuni mai mari.

Clinic, gravitatea bolii diferă: - forma homozigotă - hemoragii severe; - forma heterozigotă - hemoragii

moderate sau lipsa manifestărilor clinice.


Deficitul de GP-Ib determină defectul major de aderare plachetară.

Deficitul de GP-IX determină tulburarea procesului de coagulare.

Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific pentru trombină) determină alterarea metamorfozei vâscoase


Deficitul de trombostenină (factorul plachetar 7) determină defectul de agregare plachetară explicat prin:

- deficitul reacţiei de eliberare a mediatorilor trombocitari;

- deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor.

TROMBOPATIA DIN IRC

Insuficienţa renală cronică se caracterizează prin prezenţa în circulaţia sanguină a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism datorită reducerii filtratului glomerular (scade filtrarea sângelui la nivel renal).

Acumularea de acid guanidino-succinic și uree, produşi care în condiţii normale sunt eliminaţi prin urină, afectează funcția trombocitară (de ex. agregarea).

TROMBOPATIILE DIN BOLILE AUTOIMUNE

În afecţiuni cu patogenie autoimună (LES, dermatomiozită, sclerodermie etc.) apar în circulaţie diverse tipuri de autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari şi pot afecta funcţia acestor receptori (trombopatii).

TROMBOPATIILE MEDICAMENTOASE

Aspirina are efect inhibitor asupra enzimei ciclooxigenază.

Prin inhibarea ciclooxigenazei, administrarea aspirinei determină scăderea producţiei de prostaglandine şi tromboxan A2.

Aspirina inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP, epinefrină, tromboxanA2).

Aspirina afectează agregarea plachetară.

TROMBOCITOPENII

= Sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite în sângele periferic sub limita inferioară normalului – (Normal: 150 000 – 450 000/mm3)

Manifestările hemoragice apar în condiţiile trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3)

În trombocitopenii severe are loc o întârziere a evenimentelor hemostazei primare în raport cu durata vasoconstricţiei.

TIPURI DE TROMBOCITOPENII

1. De cauză centrală (scade productia medulară de trombocite):

Ereditar - boala Fanconi – aplazia medulară congenitală

Dobândit – intoxicații cu alcool, benzen, medicamente; radiații ionizante, citostatice; înlocuirea țesutului medular hematopoietic cu alte tipuri de tesuțuri - fibroze, țesut gras, leucemii; imunologic – autoanticorpi anti-celule stem pluripotente.

TIPURI DE TROMBOCITOPENII

2. De cauză periferică

Distrugere prin mecanisme imunologice - purpura trombocitară idiopatică

Prin sechestrare intrasplenica (hipertensiune portală, splenomegalie limfoproliferativă, mieloproliferativă)

Consum exagerat de trombocite în sângele periferic (coagulare intravasculară diseminată)

APLAZIA MEDULARĂ CONGENITALĂ boala Fanconi

= Defect genetic al celulei stem pluripotente la nivelul măduvei hematoformatoare

Hematopoieza (producerea de celule sanguine, în măduva hematopoietică) este afectată pe toate liniile → pancitopenie (scad toate celulele sanguine) + malformatii grave (cardiace, renale, scheletice)

Pacientii au durata de viata scurta

Clinic: sangerări și complicații infecțioase

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ

Trombocite < 50.000/mm3 cu număr normal/crescut de precursori (megacariocite) în măduva osoasă.

Mecanismul - autoanticorpi antitrombocitari circulanți care determină distrugerea prematură a trombocitelor.

Auto-Ac se leaga la nivelul receptorilor trombocitari (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V)


PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂForma cu debut acut - la copii (2-9 ani), cu puseu

de trombocitopenie severă (sub 20.000/mm3) în perioada de convalescență a unei viroze

Remisiune spontană în 2 luni

Mecanismul : Asemănarea între unele antigene virale si componente ale membranei trombocitare => generare de Autoanticorpi care se fixează pe trombocite, antrenând apoi distrugerea lor



• Astfel, durata de viață a trombocitelor este mult scazută (ore).

• Clinic și paraclinic: Trombocitopenie severa, nivel crescut de IgG plasmatic, anemie, limfocitoză, eozinofilie; purpură, peteșii, sângerări mucoase, splenomegalie.

• Complicația cea mai severă - hemoragie intracraniană – risc fatal


PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂForma cronică - la adult (20-50ani), mai ales la

femei

Debut gradat, manifestări clinice în general mai putin severe dar cu tendință la remisiune spontană mai scazută.

Incidență de 30% la pacienții cu SIDA.

Modificari ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut) – generare de Autoanticorpi.

•Tb care rămân nedistruse sunt hipofuncționale (receptorii implicați în aderare și agregare sunt blocați de Ac)

• Clinic - purpură, peteșii difuze, epistaxis, rar splenomegalie;

•Complicația cea mai severă – hemoragie intracraniană



• Paraclinic: Tbpenie marcată (sub 30.000/mm3), trombocite de dimensiuni mari - semn indirect al cresterii productiei medulare de megacariocite secundar distrugerii periferice crescute



HEMOSTAZA SECUNDARĂ

este un proces ce se desfăşoară simultan cu hemostaza primară la suprafaţa trombocitelor agregate şi care presupune coagularea, sinereza şi retracţia cheagului

Coagularea se desfasoara pe principiul cascadei

Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina

Se poate derula pe 2 căi: extrinsecă si intrinsecă

Factorii coagulariiFactorul coagularii Sinonim

Factor I Fibrinogen

Factor II Protrombina

Factor III Factor tisular, tromboplastina tisulara

Factor IV Calciu

Factor V Proaccelerina, Ac-globulina

Factor VII Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina

Factor VIII Factor antihrmofilic A

Factor IX Factor antihemofilic B, Factor Christmas

Factor X Factor Stuart, Factor Stuart-Prower

Factor XI Factor antihemofilic C

Factor XII Factor Hageman

Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei

Prekailikreina Factor Fletcher

Kininogen cu greutate moleculara mare

Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)

Guyton 5th edition, WB Saunders 1997

Factori de coagulare

GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE

FACTORII DE COAGULARE

Factori vitamina K-dependenti II VII IX X

Cofactori V VIII

Activatori ai sistemului de contact

XI XII

Prekalicreina Kininogen

Fibrino-formatorilor FibrinogenXIII

Reactiile cascadei coagularii

Activarea sistemului de contact – cale intrinseca

Colagen subendotelial

calea extrinseca – calea factorului tisular

Membrana celualra

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca

activarea la contact

Calea extrinseca

eliberare de factor tisular

VII VIIa

X XaVaCa2+

Fosfolipide

Ca2+

Protrombina(Factor II)

Factor IIa (trombina)

XIII XIIIa

Fibrinogen Fibrina (solubila)

Fibrinopeptide A si B

Fibrina(insolubila)

Produsi de degradare ai fibrinei

Inhibarea fibrinolizei

PAI-1

t-PA / u-PA

Plasminogen(suprafata fibrinei)

Plasminogen(faza fluida)

Plasmina(suprafata fibrinei)

Plasmina(faza fluida)

α - antiplasmina

FIBRINOLIZACOAGULAREA

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

Fosfolipide

VIII

Ca2+

III

Fibrinoliza fiziologica

Definitie: proces de liză (distrugere) a dopului de fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine, după repararea leziunii vasculare

Principala reacţie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (proteină inactivă) în plasmină (enzimă activă). Activitatea sistemului fibrinolitic este reglată de factori activatori şi factori inhibitori.

Fibrinoliza patologica

Este declanşată în condiţiile: creşterii nivelului de activatori ai fibrinolizei

sau scăderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si se caracterizează prin prezenţa plasminei

libere în circulaţie.

Plasmina:1.degradeaza polimerul de fibrina in

fragmente care sunt indepartate din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic

2.Inactiveaza factorii coagulării FI, FII, FV, FVIII, FIX.

Fibrinoliza

(COAGULOPATIILE)

Definirea coagulopatiilor

Sunt manifestări hemoragice care apar spontan sau în urma lezării peretelui vascular, sunt mai abundente şi durează mai mult decât în condiţii normale.

Coagulopatiile se caracterizează prin apariţia sângerărilor “în doi timpi”:

- prima sângerare, spontană sau post-traumatică, se opreşte după un timp, datorită dopului plachetar (presupunând că hemostaza primară funcţionează normal);

- a doua sângerare apare când vasoconstricţia încetează; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (în lipsa reţelei de fibrină), este dislocat odată cu reluarea fluxului sanguin.

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR

1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulării:

anomalii gonozomiale, ale cromozomului X (hemofilia A şi B);

anomalii autosomale (ale cromozomilor 1-22).

2. coagulopatii prin defecte dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării.

hipovitaminoza K;

insuficienţa hepatică;

coagularea intravasculară diseminată (CID).

COAGULOPATII

Relatia factor VIII - factor vonWillebrand

Factorul VIII este sintetizat de hepatocite şi celule endoteliale după codul unei gene care aparţine cromoz. X.

Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite şi megakariocite după codul unei gene care aparţine cromozomului 12.

Sinteza celor doi factori este echivalentă d.p.d.v. cantitativ, datorită existenţei unui mecanism de control genetic unidirecţionat: FvW inhibă supresorul genei care comandă sinteza FVIII, deci FvW stimulează indirect sinteza FVIII.

Astfel, deficitul de sinteză a F.VIII poate avea două cauze:1. anomaliile cz X care determină scăderea sintezei FVIII

(hemofilia A);2. anomaliile cz 12 ce determină scăderea sintezei factorului

von Willebrand şi ulterior a FVIII (boala von Willebrand).

HEMOFILIA A

Este o boala genetica rara

deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normală. Este afectat doar procesul de hemostază secundară, datorită lipsei factorului VIII.

Manifestările clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normală. Există o toleranţă destul de mare la deficitul de FVIII pentru că acesta este un cofactor ce nu participă direct la reacţiile enzimatice, pe care însă le favorizează (prin fixarea factorului IX de către F.VIII).

HEMOFILIA A (2)

Deficitul moderat de FVIII va duce la o fixare redusă a FIX, deci la o activare redusă a acestui factor, suficientă însă pentru activarea FX. La valori ale concentraţiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normală, se formează cantităţi foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.

Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantităţi insuficiente de protrombinază (factor X activat) care scindează o cantitate mică de protrombină (F.II), cu apariţia unei cantităţi reduse de trombină (F.II activat) şi de fibrină. Dopul plachetar va fi slab ancorat la nivelul peretelui vascular şi poate fi uşor mobilizat odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei).

HEMOFILIA A (3)

Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X şi se manifestă la bărbaţi. La femei, de obicei gena pentru F.VIII de pe al doilea cromozom X este de obicei normala, astfel încât, boala se poate manifesta doar dacă tatăl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X, fiica având ambii cromozomi X cu defect (f. rar).

Forma severă de hemofilie A, în care concentraţia plasmatică a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizează prin sângerări spontane apărute încă de la naştere.

Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o concentraţie plasmatică a FVIII intre 5 si 20% din valoarea normala. Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Pot apărea sângerări prelungite şi mai abundente după extracţii dentare, operaţii diverse, accidente etc.

HEMOFILIA - Clinic

Hemartroze (sângerări la nivelul articulaţiilor) repetate → ankiloza (artropatia hemofilica)

Hematoamele subcutanate

Hemoragiile intramusculare

Hemoragiile orofaringiene

Hemoragiile de la nivelul sistemului nervos central

BOALA VON WILLEBRAND (1)

Boală genetică datorată unor anomalii ale cromozomului 12 care determină scăderea sintezei FvW şi, uneori, în mod secundar, a factorului FVIIIc.

FvW se sintetizează în celulele endoteliale şi megakariocitare sub formă de monomeri care se asamblează şi formează multimeri care reprezintă forma activă a FvW, cu rol în aderarea plachetară.

La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane)

La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane

BOALA VON WILLEBRAND (2)

Paraclinic, testele de laborator pot arăta:

timpul de sângerare prelungit;

scăderea concentraţiei plasmatice a FvW;

lipsa agregării plachetare la ristocetină;

scăderea activităţii factorului VIII.

AFIBRINOGENEMIA

Este o boală genetică transmisă ereditar autozomal recesiv,

Lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce determină

hemoragii explicate prin afectarea hemostazei primare (plachetele aderă dar nu se agregă) şi ale hemostazei secundare (nu se formează reţeaua de fibrină).

Clinic: hemoragii care pot apărea încă de la naştere (la secţionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare şi mucoase, precum şi hemartroze.

!!!!De obicei, hemartrozele nu sunt însoţite de anchiloze ca în hemofilii, datorită lipsei reţelei de fibrină – nu se formează punţi de fibrină în interiorul articulaţiilor.

COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBÂNDITE

Coagulopatiile prin defecte asociate dobândite pot apărea în situaţii patologice diverse, cum ar fi:

hipovitaminoza K;

insuficienţa hepatică;

coagularea intravasculară diseminată (CID).

VITAMINA K

Vitamină liposolubilă cu rol important în hemostază

Sursele de vitamină K sunt:- aportul exogen (alimente vegetale), ca sursă de

vitamina K1- aportul endogen (flora bacteriană din intestinul subţire

şi colon), ca sursă de vitamina K2 Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.

Deficitul de vitamină K se manifestă clinic prin sângerări la nivelul tegumentului (echimoze) şi hemoragii la nivelul plăgilor.

CIRCUITUL VITAMINEI K (2)

Absorbţia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subţire, în prezenţa sărurilor biliare (depinde şi de integritatea morfologică şi funcţională a intestinului)

După absorbţie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sângelui din vena portă.

UTILIZAREA VITAMINEI K

Are loc la nivelul ficatului; aici, cea mai mare parte a vit K este activată.

O mică parte din vitamina K este depozitată hepatic.

ROLUL vit. K activate este acela de cofactor pentru activarea enzimatică a factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependenţi).

Acesti factori necesită ioni de calciu şi vitamina K pentru a căpăta activitate biologică

HIPOVITAMINOZA K

Hipovitaminoza K prin tulburări de aport:a) tulburările de aport de vitamina K la copilul micb) tulburările de aport de vitamina K la adult (regim

alimentar carenţial, antibioterapie prelungită)

Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală (sindrom de malabsorbtie, colestaza, deficit de lipaze)

Hipovitaminoza K prin tulburări de transport (hipertensiune portală)

Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizarea) afecţiuni hepatice cronice (ciroza hepatică, în special

ciroza biliară primitivă);b) formele supra-acute de hepatită virală acută.

INSUFICIENTA HEPATICA (IH)

= sindrom clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliză hepatică), precum şi leziuni ultrastructurale în hepatocitele restante.

Tulburările echilibrului fluidocoagulant apărute în IH din ciroza hepatică se datorează modificarilor

1. hemostazei primare (tulburări trombocitare), 2. hemostazei secundare (coagulopatii) 3. fibrinolizei (CID-coagulare intravasculară

diseminată, hiperfibrinoliză primară).

INSUFICIENTA HEPATICA (2)

Cauzele afectării echilibrului fluidocoagulant

1.Trombocitopenia (prin splenomegalie şi hipersplenism)2.Deficitul de vitamina K (deficit de activare şi depozitare/

respectiv de absorbţie, din cauza colestazei)3.Scăderea sintezei factorilor de coagulare (mai ales a

fibrinogenului);5.Producţia hepatică scăzută de inhibitori ai

coagulării ce poate induce stări de hipercoagulabilitate6.Sinteza hepatică scăzută de inhibitori ai fibrinolizei.


Manifestarile hemoragice din ciroza hepatică:

1. hemoragiile subcutanate (echimoze)

2. hemoragiile digestive favorizate şi de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice:

- varicele esofagiene apărute la pacienţi cu hipertensiune portală

- gastrita şi ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.


Coagulopatia din insuficienţa hepatică se caracterizează prin scăderea concentraţiei plasmatice a factorilor de coagulare în mod gradat, corespunzător fazelor evolutive, şi poate fi explicată prin:

1. scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

2. creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare

3. activarea fibrinolizei patologice.

1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

În ciroza hepatică, primul deficit de sinteză apărut este cel al Factorului VII plasmatic (factor de coagulare cu durată de viaţă scăzută).

Scăderea sintezei hepatice a FVII arată debutul coagulopatiei (a scăderii capacităţii de sinteză proteică a ficatului) şi este evidenţiată paraclinic de alungirea timpului Quick.

In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit , in forme severe se alungeste si mai mult.

2. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în IH datorită decompensării vasculare ce caracterizează ciroza hepatică

Decompensarea vasculară = hipertensiune portala care determină următoarele tulburări fiziopatologice:

1. scăderea întoarcerii sanguine venoase la nivelul cordului

2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică (prin şunturile porto-cave) determină leziuni endoteliale care activează coagularea.

3. Activarea fibrinolizei patologice

Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice în IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a

plasminogenului în plasmină; scăderea metabolizării hepatice a activatorilor fibrinolizei si scăderea sintezei de antitrombină III cu rol inhibitor asupra trombinei

b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei

Coagularea Intravasculară Diseminată (CID)

CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculatiei, în teritorii vasculare întinse.

În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni endoteliale întinse.

CID (2)

Leziunile endoteliale au 2 efecte:1. stimularea coagulării; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca2. reducerea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor.

1. Stimularea coagularii in CID

Activarea CID pe cale intrinseca

Leziunile endoteliale întinse apar în situatii patologice de gravitate mare:

- Stari de soc decompensat (hipoxie severă care antrenează acidoză metabolică gravă)

- Septicemii – eliberare de cantitati mari de endotoxine- Boli infectioase grave cu aparitia de complexe imune

circulante

Aceste leziuni endoteliale sunt prezente în teritorii microvasculare întinse.

1. Stimularea coagularii in CID

Activarea CID pe cale extrinsecă

Are loc datorita eliberarii in circulatie a Factorului III tisular (tromboplastina tisulara)

Organe cu continut crescut de FII sunt plamanul, creierul, placenta

Fiziologic: FIII produs de celulele endoteliale este expus pe membrana celulară si realizeaza legaturi cu F.VII activand calea extrinseca a coagulării.

Patologie: eliberare masiva de FIII → dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca

CID

Fiziopatologie şi manifestări clinice- hemoragii explicate prin:

- activarea exagerată a coagulării duce la deficit de factori de coagulare (coagulopatie de consum),

- trombocitopenie (prin consum crescut)- activarea fibrinolizei (fibrinoliză secundară);

- apariţia în microcirculaţie a trombilor care explică fenomenele de hipoxie şi prezenţa zonelor de necroză în parenchimul organelor (insuficienţe multiple organice);

- anemia hemolitică microangiopatică apărută datorită distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrină (distrugere de eritrocite prin efect mecanic);

- stare de şoc datorită eliberării de bradikinină (rezultat al activării excesive a coagulării) care are efect vasodilatator.

Documents

HEMOSTAZA 1+2 FMAM 2012